CLL患者感染的管理

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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种以成熟的小淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结和次级淋巴组织中聚集为形态学特征的恶性肿瘤，CLL患者的主要死亡原因是免疫功能紊乱和感染。虽然化学免疫治疗和靶向治疗（BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的应用改善了CLL患者的预后，可使总生存期（OS）延长，但在过去四十年中，感染导致的死亡率并未降低。因此，感染是CLL患者的主要死亡原因。在单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）前体状态（图1）、初诊患者的观察等待期或在化学免疫治疗或靶向治疗期间，发生感染均可对患者的预后产生不良影响。

图1：慢性淋巴细胞白血病（CLL）由单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的前体状态逐渐发展而来。在初治患者诊断前和治疗后，免疫功能低下，因此感染风险增加（红色箭头）

CLL感染的治疗

由于CLL患者感染后的死亡风险较高，应在感染（包括抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌感染）的临床症状出现时，立即开始早期经验性抗生素治疗。在使用抗生素之前应进行全面的微生物学检查，以指导后续的针对性抗菌治疗。CLL患者应注意侵袭性真菌的感染，特别是正在接受BTK抑制剂和皮质类固醇治疗的患者。但不推荐抗真菌药物的常规预防使用，因为全身性真菌感染的发生率较低，并且抗真菌药物与CLL治疗药物之间的存在相互作用。

疫苗接种和预防感染

CLL患者侵袭性肺炎球菌感染的风险较高，因此推荐在接种季节性流感疫苗的同时接种肺炎球菌疫苗。一般来说，CLL患者的血清学疫苗免疫应答可能消失，尤其是近期接受靶向CD20单克隆抗体或免疫抑制剂（如皮质类固醇或BTK抑制剂）治疗的患者。因此，CLL患者接种疫苗后仍会有发生这种微生物的感染的可能。免疫球蛋白替代治疗仅推荐用于反复重度感染和重度低丙球蛋白血症的患者，因为尚未证实替代治疗对OS的积极影响，且支持免疫球蛋白替代治疗的数据也非常有限。

总的来说，不建议CLL患者预防性使用抗生素。但是对于接受嘌呤类似物或PI3Kδ抑制剂治疗的患者，应考虑使用复方新诺明等药物预防肺孢子虫病，而对于既往有疱疹史的患者，应考虑使用阿昔洛韦等药物预防疱疹。另外在任何治疗前，均应检测慢性乙型肝炎病毒的感染状态，因为乙型肝炎病毒的再激活可显著影响CLL患者的预后。对于化学免疫治疗和靶向治疗期间出现中性粒细胞减少的患者，应考虑使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

CLL患者感染风险的预测

为了识别重度感染的高风险CLL患者，研究者研发了机器学习算法CLL-TIM.org以识别这些有高感染风险的患者。一项II期、随机、研究者发起的临床试验PreVent-ACaLL(NCT03868722)入组感染风险高（>65%）和/或诊断2年内需要治疗的CLL患者（采用CLL-TIM算法），主要终点是24周后（治疗结束后12周）治疗组对比观察组的无≥3级感染生存期。本试验的目的是观察经过BTK抑制剂阿卡替尼和BCL-2抑制剂维奈克拉短期（12周）的治疗是否能改善CLL患者的免疫功能和降低感染风险。据悉，PreVent-ACaLL试验是第一项旨在改善CLL患者免疫功能低下的临床试验，期待其出色的临床结果。目前尚未开发用于预测CLL治疗后发生感染风险的类似算法。最近的研究表明，CLL的一些复发性突变可能与化学免疫治疗后的致死性感染有关。研究者目前正在研究通过将OMICs数据与CLL-TIM算法结合的方法，对初诊和经治CLL患者的不同阶段进行感染风险评估。

参考来源：Carsten Utoft Niemann. 2021 SOHO. EXABS-192-CLL.