新型第二代CD19 CAR-T在R/R B-ALL中疗效优异且安全性可控

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靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)T细胞在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）儿童患者中可获得持久的疾病缓解，因此美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Tisagenlecleucel用于R/R B-ALL儿童患者。B-ALL的成人患者预后较差，靶向CD19 CAR-T在成人B-ALL中的作用尚不清楚。CD19 CAR-T在成人B-ALL中的临床试验结果显示了显著的免疫介导毒性，植入和缓解持续时间相对较短，并且需要使用异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）进行巩固治疗。有研究者研发了一种新型的第二代CD19 CAR-T细胞产品，具有快速脱落的特征，专为更多生理性T细胞激活而设计，以减少毒性并改善植入。基于此，研究者们开展了一项自体CAT19-41BB-Z CAR-T细胞(AUTO1)治疗R/R B-ALL成人的多中心I期临床研究。

研究方法

这项多中心、非随机、开放标签的I期临床研究在三个中心进行，纳入了20例R/R B-ALL成人患者。患者在进行白细胞分离和CAR-T生产后，患者接受氟达拉滨静脉给药（30mg/m²/天，共3天）和环磷酰胺（60 mg/kg，单次给药）以进行淋巴细胞清除化疗（LD）。根据患者第0天骨髓（BM）中疾病负荷，原始细胞＞20%的患者接受CAR-T细胞计数为10×10⁶/kg，原始细胞≤20%的患者接受CAR-T细胞计数为100×10⁶/kg。主要研究终点是CAR-T生产的安全性和可行性。次要研究终点包括疗效、CAR-T持续性、B细胞再生障碍和低丙球蛋白血症的发生率和持续时间以及1年和2年时的无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率。

研究结果

1.患者和疾病特征

该研究共登记了26例患者中，有25例入组；其中1例登记患者因疾病快速进展而未继续入组。共24例有足够的CD3+T细胞用于生产CAR-T，并生成了符合预定标准的自体CAR-T产品。4例患者未输注,其中1例患者在贝林妥欧单抗桥接治疗后出现CD19阴性复发；1例患者出现移植物抗宿主病(GVHD)，2例患者在疾病进展情况下死于感染；详见图1。20例顺利接受输注患者的人口统计特征详见见表1。中位年龄为41.5岁（范围为18-62岁）；75%的患者具有异常核型，30%为Ph+疾病；患者既往接受过中位治疗线数为3线（范围为2-6），无既往接受过CAR-T治疗和中枢神经系统（CNS）受累的患者。

图1：ALL CAR19研究设计和招募

表1：ALL CAR19研究中的患者人口统计学特征

2.毒副反应

该研究中共有8/20例(40%)患者发生2级细胞因子释放综合征（CRS）；3/20例(15%)发生1级CRS；尽管65%的患者LD前原始细胞＞5%，但无患者发生≥3级CRS。11例CRS患者中的10例LD前原始细胞＞5%，发生CRS的中位时间为输注后第6天，中位持续时间为4.5天。

在4/20例(20%)患者中观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，其中3例(15%)为3级，但使用皮质类固醇后在24-72小时内消退至≤1级。ICANS的中位发生时间为输注后22天，中位持续时间为1.5天。在第28天对12例患者进行脑脊液（CSF）分析，包括发生ICANS的所有病例。在所有CSF样本中均可检测到CAR-T细胞（图2A），ICANS患者中CD3+ CAR-T细胞的比例增加（图2B）。第28天CSF细胞因子较低，与相同时间点外周血(PB)中的结果一致（图2C）。

如果血清免疫球蛋白G水平≤4g/L，则开始静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。20例患者中的2例在研究登记前接受IVIG。在其余18例患者中的13例在CAR-T后免疫球蛋白G水平≤4g/L的中位时间为2个月，5例开始IVIG治疗复发性感染。尽管63%的患者既往接受过异基因造血干细胞移植（Allo-SCT），但在研究中未观察到GVHD。

图2：ALL CAR19的毒副反应和细胞因子分泌情况

3.CAR-T细胞扩增和持久性

总体而言，观察到患者CAR-T细胞高水平扩增和持久性。CAR-T细胞扩增高峰为AUTO1输注后中位13天（范围为7-21天）。在qPCR扩增峰值时，通过流式细胞术测定的中位外周血（PB）CAR+T细胞百分数为83.7%（范围为5.71%-96.6%），中位CAR-T细胞绝对值(CAR/mL)为468（范围为88-8627）。

4.缓解率和生存期

共有17/20例(85%；95 CI，62.1%-96.7%)患者在CAR-T治疗第1个月时达到微小残留病（MRD）阴性的完全缓解（CR）；14/20例(70%；95% CI，45.7-88.1)患者在第3个月时仍处于MRD阴性的CR状态。其中有3例患者在缓解期间接受了Allo-HSCT。患者6个月和12个月以及24个月时的EFS率分别为68.3%(95% CI，42.4%-84.4%)和48.3%(95% CI，23.1%-69.7%)以及48.3%(95% CI，23.1%-69.7%)；6、12和24个月时的OS率分别为69.1%(95% CI，43.6-84.8)、63.8%(95% CI，38.6-80.8)和58%(95% CI，33.1-76.4)（图3）。既往接受和未接受Allo-SCT的患者的OS和EFS无显著差异。

图3：ALL CAR19的缓解率和生存期

研究结论

AUTO1在R/R B-ALL成人患者中表现出可控的安全性、高缓解率和出色的CAR-T持久性。

参考文献：Claire Roddie , Juliana Dias , Maeve A O'Reilly,et al. Durable Responses and Low Toxicity After Fast Off-Rate CD19 Chimeric Antigen Receptor-T Therapy in Adults With Relapsed or Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2021 Aug 31;JCO2100917.