一文了解联合维奈克拉治疗急性髓系白血病的作用机制及疗效

作者：洲清河

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维奈克拉是一种新型口服靶向BCL-2的小分子药物，其主要通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞。其中文名字分别有：维奈托克、维奈克拉、维纳妥拉等，对应的英文名字分别是︰VENCLEXTA、VENETOCLAX和VENCLYXTO。一般情况下，在学术研究中我们常看到的为VENETOCLAX。维奈克拉适用于具有合并症，不适合强化疗的急性髓系白血病（AML）和年龄大于75岁及以上的AML患者。许多研究都证实维奈克拉疗效肯定，使更多不适合强化疗法的AML患者获益^[1]。

AML细胞，尤其是白血病干细胞，依赖BCL-2生存，维奈克拉的抑制作用可诱导内源性凋亡途径导致AML细胞快速凋亡，并根除静止期的白血病干细胞。维奈克拉可以在体内和体外直接激活T细胞以增加其对AML的细胞毒性。维奈克拉可通过抑制呼吸链超级复合物的形成，增加活性氧的生成，从而增强T细胞的效应功能^[2]（见下图）。                             

维奈克拉改善伴有NPM1和IDH1/2突变的AML患者效果明显，可明显改善缓解率（CR/CRi）和总生存期（OS），但对于合并P53或FLT3突变的患者效果欠佳。对于FLT3突变的AML患者，FLT3-ITD突变可能通过增强BCL-2家族抗凋亡蛋白BCL-XL和髓样细胞白血病1（MCL-1，myeloid cell leukemia 1）的表达，导致对维奈克拉的原发性耐药，对于P53缺陷或突变的AML患者，预后更差，P53缺陷或突变可能是通过降低了BCL-2相关的X蛋白（BCL-2-associated X protein，BAX）的表达，增加了凋亡阈值，使其对维奈克拉敏感性降低。维奈克拉单药使用易发生耐药，需要联用其他化疗药物，其耐药的公认机制是BCL-2家族抗凋亡蛋白（如BCL-XL和MCL-1）的上调导致白血病细胞存活，尤其是在存在FLT3-ITD或PTPN11突变的情况下^[1]。所以一般建议联合其他化疗药物治疗AML，可防止耐药，增加其抗白血病机制。

维奈克拉与去甲基化药物联用是最常见的组合方式，这种组合方式可以协同诱导细胞凋亡，协同激活AML 细胞中的线粒体凋亡，降低MCL-1水平，从而介导对BCL-2抑制剂的耐药性。其中，维奈克拉联合阿扎胞苷的的组合在新诊断的AML患者中产生较高临床反应率和较低毒副作用，其反应率可高达80%，达到最佳反应的中位时间为更短，为2.1个月，在临床中应用得最多，最近发表在BLOOD上的研究发现维奈克拉直接增加了T细胞的抗白血病效应功能，而阿扎胞苷通过激活STING-cGAS通路以诱导I型干扰素反应，在白血病细胞中诱导类似于病毒感染反应，使AML细胞对T细胞更敏感，使其更容易受到T细胞介导的细胞毒性的影响。虽然这种组合方式对初治患者非常有效，但对接受过诱导化疗的患者效果较差，因诱导化疗降低了患者的T细胞数量，化疗后复发的AML患者的T细胞功能障碍，导致对这种组合方式的反应较差^[2]。

FLT3-ITD突变约占成人AML病例的25%，FLT3-ITD突变通过多种通路广泛影响细胞增殖、分化和存活，与预后不良相关。维奈克拉与强效FLT3抑制剂quizartinib联合使用显示出更高的抗肿瘤效应和更长的生存期，这种组合方式具有协同作用，使其抗肿瘤活性大大增强，对于gilteritinib，可以提高FLT3/DNMT3A/NPM1突变患者的生存率，而联用维奈克拉可能进一步增强该亚型中gilteritinib活性^[3]。

对于异柠檬酸脱氢酶IDH1/2突变的AML患者，IDH1抑制剂ivosidenib和IDH2抑制剂enasidenib在难治性或复发性的AML耐受性好，即使在老年和大量预先治疗的患者中，反应率能达到30%-40%。这两种物质均已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于具有IDH1/2突变的复发或难治的AML患者，IDH1/2突变抑制剂能诱导BCL-2依赖性，使它们对维奈克拉更加敏感^[4]。

维奈克拉联合小剂量阿糖胞苷是一种具有可控的较安全的组合方式，可使不符合强化化疗条件的的老年AML获得快速而持久的缓解率，使54%的患者达到CR/CRi,这种组合方式能发挥协同作用，可通过增强促凋亡BCL-2同源域3（BH3）的活性和/或抑制MCL-1而促进细胞凋亡，通过上调细胞凋亡诱导剂来克服耐药性^[5]。

维奈克拉虽然让很多老年AML患者获益，但是也有部分患者也不一定有效，存在原发耐药可能，比如合并P53突变的患者。而对于合并P53或FLT3突变的患者，MCL-1抑制剂和维奈克拉联用可能是一种选择，BCL-2和 MCL-1抑制剂的组合具有高度协同作用，这种组合可能是克服AML中维奈克拉耐药的潜在策略。前期的研究发现APR-246与阿扎胞苷的组合在TP53突变MDS和AML中显示出较好的疗效，明显提高了CR/CRi率，可达到75%-87%。而联用APR-246（这是一种新型药物，可通过恢复p53构象和活性来诱导p53突变癌细胞的选择性凋亡）或许也能改善合并P53突变患者的预后，但后期需要许多研究加以验证^[1]。

参考文献：

1. Samra Bachar, KonoplevaMarina, Isidori Alessandro, et al. Venetoclax-Based Combinations in Acute Myeloid Leukemia: Current Evidence and Future Directions[J]. Front Oncol, 2020, 10:562558.

2. Lee Jong Bok,Khan Dilshad H,Hurren Rose et al. Venetoclax enhances T cell-mediated antileukemic activity by increasing ROS production[J]. Blood, 2021, 138（3）:234-245.

3. Singh Mali Raghuveer,Zhang Qi,DeFilippis Rosa Anna et al. Venetoclax combines synergistically with FLT3 inhibition to effectively target leukemic cells in FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia models.[J] .Haematologica, 2021, 106（4）: 1034-1046.

4. Thol Felicitas,Ganser Arnold,Treatment of Relapsed Acute Myeloid Leukemia.[J] .Curr Treat Options Oncol, 2020, 21（8）: 66.

5. Wei Andrew H,Strickland Stephen A,Hou Jing-Zhou et al. Venetoclax Combined With Low-Dose Cytarabine for Previously Untreated Patients With Acute Myeloid Leukemia: Results From a Phase Ib/II Study[J]. J Clin Oncol, 2019, 37（15）:1277-1284.