Avelumab为多线治疗后复发cHL患者带来希望

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研究要点预览

Avelumab在既往接受过治疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中耐受良好，与其已知的安全性特征一致。

Avelumab在既往经历多线治疗cHL患者中整体的总有效率（ORR）为41.9%（95% CI：24.5%-60.9%)，既往接受过异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）患者中的ORR为55.6%(95% CI：21.2%-86.3%)。

研究背景

cHL以异质性肿瘤微环境为特征，富含反应性免疫细胞。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)通过其配体PD-L1和PD-L2（在肿瘤细胞上表达）与T细胞结合，抑制效应T细胞功能并促进免疫逃避。既往研究显示，抗PD-1抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在复发性/难治性(R/R)cHL患者中的疗效和安全性的临床试验显示，许多患者出现持续缓解。目前两种药物均已获批用于R/R cHL。这些抗PD-1抗体可以同时阻断PD-1/PD-L1和PD-1/PD-L2的相互作用。但是，尚不清楚使用PD-L1抑制剂（可以抑制PD-1/PD-L1的相互作用，但是可以保持PD-1/PD-L2的相互作用完整）是否足以达到抗PD-1抗体在cHL中观察到的治疗效果。

Avelumab是一种人源化抗PD-L1免疫球蛋白G1单克隆抗体，特异性抑制PD-1/PD-L1相互作用，并通过其功能性Fc部分在体外诱导针对肿瘤细胞的固有效应功能。基于此，有研究者开展了JAVELIN Hodgkins试验，评估了Avelumab治疗R/R cHL患者的安全性和疗效。

研究方法

JAVELIN Hodgkins是一项Ib期、开放标签、多中心临床试验，招募来自美国和西欧的7家研究中心的患者。使用交互式应答技术系统/交互式网络应答对纳入研究的患者在5个Avelumab治疗剂量组中进行平行随机分配(1:1:1:1:1)。

研究结果

1.患者基本情况

该研究共纳入31例R/R cHL患者，30例患者最终接受了研究治疗。所有随机化患者的基线特征见表1。大多数患者为男性(77.4%)，中位年龄为38.0岁（范围为22.0至81.0岁）。所有患者既往均接受过维布妥昔单抗治疗，均未接受过免疫检查点抑制剂治疗；分别有9例和20例患者既往接受过3种或≥4种治疗。12.9%的患者既往仅接受过自体造血干细胞移植（ASCT）,9.7%的患者既往仅接受过Allo-SCT，19.4%的患者既往同时接受过ASCT和Allo-SCT。

表1：患者基线特征

2.患者疗效

由于每个治疗/剂量组的患者人数较少，故总结了所有组的疗效结果。在所有患者中，中位治疗持续时间为3.9个月（范围为0.5-28.3个月；表2）。既往接受过ASCT或Allo-SCT后疾病进展的cHL患者的中位治疗持续时间分别为4.3个月和3.0个月。所有随机化患者的ORR为41.9%(95% CI：24.5%-60.9%)，完全缓解（CR）率为19.4%，部分缓解（PR）率为22.6%。在ASCT或Allo-SCT后进展的cHL患者中，ORR分别为25.0%（95% CI：0.6%-80.6%）和55.6%（95% CI：21.2%-86.3%），达到CR的患者数分别为1例和3例。所有患者的中位至缓解时间为1.5个月（范围为1.4-3.5个月）（表2）。

表2：患者治疗持续时间和抗肿瘤活性

所有患者和Allo-SCT后进展的患者的中位缓解持续时间分别为6.9个月（95% CI：1.4个月至无法估计）和6.9个月（95% CI：1.8-12.4个月）（表2；图2）；肿瘤负荷的变化也如图2所示。截至数据截止日期（2019年4月11日），所有患者的中位随访时间为5.6个月（95% CI：0-11.1个月）；中位PFS为5.7个月（95% CI：2.6-10.8个月），1年PFS率为18.2%(95% CI：3.3%-42.5%)。

图2：患者对Avelumab治疗的临床反应(A)根据研究者评估，各治疗组达到ORR患者的至缓解时间和缓解持续时间；(B)研究者评估的肿瘤负荷变化百分比；(C)研究者评估的最佳肿瘤负荷变化百分比

3.安全性

在数据截止时，所有患者均已停用Avelumab。最常见的治疗中止原因是疾病进展(48.4%)和不良事件(AE；19.4%)。26例患者(86.7%)发生任何级别的“治疗期”AE(TRAE)（表3）。最常见的任何级别的TRAE为输液反应、恶心、丙氨酸氨基转移酶升高和皮疹以及疲乏。在8例既往接受过Allo-SCT治疗的患者中，Avelumab的总体安全性特征与既往未接受过Allo-SCT的患者基本一致。但有少数值得注意的例外情况，70mg每2周一次剂量组有1例既往发生肝脏移植物抗宿主病（GVHD）的患者接受了2次Avelumab给药，并在治疗开始后22天发生了3级肝脏GVHD，停用Avelumab，在数据截止时，肝脏GVHD尚未消退。另有1例患者开始Avelumab治疗后约8个月，患者发生3级皮肤慢性GVHD，并接受泼尼松龙、环孢素、伊马替尼和体外光分离术；患者最终死于假单胞菌败血症。上述2例患者均达到CR。在9例患者(30.0%)中观察到任何级别的免疫相关AE（irAE），最常见的irAE为皮疹(6.7%)和肝脏GVHD。

表3：所有患者的TRAE

研究结论

总之，Avelumab在既往经过多线治疗的R/R cHL患者中显示出有效的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。

参考文献：Alex F Herrera , Catherine Burton , John Radford, et al. Avelumab in relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma: phase 1b results from the JAVELIN Hodgkins trial. Blood Adv. 2021 Sep 14;5(17):3387-3396.