大咖探“奥”｜夏忠军教授、张利玲教授谈FL的治疗困境与突破点

滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）起源于生发中心B淋巴细胞，是最常见的惰性淋巴瘤之一。目前滤泡性淋巴瘤的治疗主要为以利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案，但是患者仍然存在未被满足的治疗需求，如大部分FL无法治愈，患者会出现多次复发，每次复发后治疗缓解持续时间逐渐缩短，难治性几率增加；另外，部分患者出现早期进展或复发，或向侵袭性淋巴瘤转化等等。

随着分子靶向药物及免疫治疗的兴起，FL患者的预后得到进一步改善，FL的治疗模式也发生了革命性变化，由免疫化疗模式逐步转为无化疗模式。医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科夏忠军教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心张利玲教授共同探讨FL的治疗现状及未来的发展方向。

Q1：能否请您介绍一下目前滤泡性淋巴瘤的治疗现状以及治疗困境是什么？

夏忠军教授

FL是一种常见的惰性B细胞淋巴瘤亚型，疾病进展缓慢，多数患者就诊时已进展为Ⅲ~Ⅳ期。以中山大学附属肿瘤医院单中心数据为例，据不完全统计，每年确诊淋巴瘤病例数约1500余例，FL病例数达300余例，其中约75%的患者确诊为Ⅲ/Ⅳ期FL。这部分患者往往不能治愈，且在治疗期间可能出现疾病进展，导致治疗失败或者死亡。因此，目前FL的主要治疗目标是延长患者的无进展生存期（PFS），从而延长患者的总生存期（OS）。

此外，在FL整个病程中，绝大多数患者会出现多次复发进展，且每次复发后治疗难度升级，尤其是一线治疗开始后两年内出现疾病进展（POD24）的患者，其OS显著较差。研究显示，约20%-25%的FL患者会出现POD24，而这部分患者的5年OS率只有50%。因此，POD24已经成为FL治疗亟待解决的问题。

张利玲教授

尽管目前已有FLIPI-1、FLIPI-2、PRIMA-PI等预后工具，但并无最佳预后模型可精准预测POD24的发生，各种预后工具均存在一定局限性。现阶段FL领域还需进一步探索高危患者的生物预后标记物，尽早识别POD24患者。另外，部分FL患者会出现病理类型的转化，约30%-40%的FL患者会转化为侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其中约21%为“双打击”DLBCL，这部分患者更加难治，预后更差。如何尽早识别具有转化特征的患者，以及在治疗中如何降低转化风险，同样是FL诊治需要探索的方向。

目前，我中心参与了一项由徐兵教授牵头的多中心回顾性研究，旨在探索临床因素与初治FL预后的相关性，目前数据还在整理阶段，希望研究结果能够帮助临床医生更加准确地识别高危患者。

Q2：能否基于您多年的临床经验，谈谈初治FL治疗策略的演变？近几年FL治疗领域有哪些值得关注的研究进展？

夏忠军教授

在CD20单抗出现以前，FL的治疗方案以化疗为主，尽管能够使疾病得到缓解，但很难延长患者的OS。而利妥昔单抗出现以后，多项临床研究显示，利妥昔单抗联合各种化疗方案（包括CVP、CHOP等）一线治疗FL均显示出长期生存获益，至此，以利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案成为了FL一线治疗的首选方案。

随后，研究人员针对与利妥昔单抗联合的最优化疗方案进行了探索。最具代表性的是FOLL 05研究，该研究比较了进展期FL患者接受R-CVP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）、R-CHOP和RFM（利妥昔单抗、氟达拉滨、米托蒽醌）的疗效和安全性。研究结果显示，R-CHOP方案较R-CVP更能明显延长患者PFS，RFM的不良反应最多，因此，R-CHOP成为了FL一线治疗的常用免疫化疗方案。随后，StiL研究在惰性淋巴瘤（含FL）患者中对比了BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）和R-CHOP方案的疗效和安全性，该研究提示，相比R-CHOP方案，BR方案能够显著延长FL患者的PFS，而且毒性更低，但OS没有获益。

张利玲教授

随着新药不断出现，FL的治疗已经逐渐趋向于“无化疗”治疗模式。RELEVANCE研究在初治FL患者中比较了R2（利妥昔单抗、来那度胺）无化疗方案和传统利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）方案的疗效，研究结果表明，R2无化疗方案的疗效与传统R-Chemo相似，但化疗相关不良反应较少，可能可以改善FL患者在较长病程中的生活质量。目前，R2方案已被写入CSCO、ESMO指南作为一线治疗可选方案之一。此外，新型靶向治疗药物的出现也对FL的治疗格局产生一定影响。

在初治FL治疗方面，新型CD20单抗——奥妥珠单抗已经在我国获批，与化疗联合，用于初治的II期伴有巨大肿块、III期或IV期滤泡性淋巴瘤成人患者，达到至少部分缓解的患者随后用奥妥珠单抗维持治疗。全球III期GALLIUM研究结果显示，相较于传统的R-chemo，G-chemo使初治FL患者的进展、复发和死亡风险下降了34％，POD24事件的相对风险下降了46％，同时两种方案在安全性方面无显著差异。

图1 GALLIUM研究PFS

中国亚组分析显示，中位随访71.9月，G-chemo组的疾病进展率更低（32% vs 51.5%），G-chemo组5年PFS率高于R-chemo组（估计5年PFS：66.87% vs 53.25%），且POD24事件累积发生率更低（16.0%vs. 21.2%）。G-chemo已成为我国FL患者的一线治疗新选择。

图2 GALLIUM研究中国亚组PFS

Q3：目前奥妥珠单抗已经在中国获批上市，您对未来滤泡性淋巴瘤治疗有何期待，还有哪些新药值得期待？

夏忠军教授

目前人源化的新型抗CD20单抗——奥妥珠单抗已经在中国获批上市，并且在此之前已经在多国用于FL患者的治疗。国外公布的多项研究数据已经证实，与R-chemo相比，G-chemo方案治疗惰性淋巴瘤，特别是FL患者的PFS获益更多。所以无论是初治还是复发难治FL的治疗，临床医生都应该关注G-chemo的进展，让更多的FL患者从中获益。

张利玲教授

回顾性研究已经证实，与单纯化疗相比，利妥昔单抗在一线治疗和维持治疗中的应用能显著降低FL的组织学转化风险。那么新型CD20单抗奥妥珠单抗在降低滤泡性淋巴瘤转化风险方面是否具有一定的价值呢？相关研究结果十分令人期待。

另外，为了改善生存期和耐受性，FL的治疗模式已逐步倾向于高效、低毒的“去化疗”方案。奥妥珠单抗联合来那度胺（GLen方案）治疗高肿瘤负荷初治FL的II期研究结果显示出令人鼓舞的疗效，完全缓解率高达94%，2年PFS率估计为96%，且降低了POD24风险，但由于患者例数较少，需更大样本研究进一步验证。整体而言，未来奥妥珠单抗在FL“无化疗”治疗模式中的应用，也可能为患者带来治疗新选择。

图3 II期研究PFS

在复发难治性FL治疗方面，新型靶向治疗及免疫治疗药物众多，如PI3K抑制剂、EZH2抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等，均展现出较好的抗肿瘤活性。未来，这些新药与现有治疗方案的联合以及新药在初治FL患者中的疗效和安全性值得临床医生进一步关注。

夏忠军 教授

中山大学肿瘤医院血液肿瘤科

广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会候任主委 

广州抗癌协会化疗专业委员会主委 

UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主委 

广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主委 

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委 

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员 

中国抗癌协会康复会血液分会副主委

张利玲 教授

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学附属协和医院肿瘤中心淋巴瘤病区主任

湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员

湖北省抗癌协会转化医学专业委员会副主任委员

湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专委会副主任委员

湖北省临床肿瘤学会淋巴瘤专业委员会候任主委