大咖探“奥”｜奥妥珠单抗跨时代治疗新希望，惰性淋巴瘤患者更多获益未来可期

惰性B细胞淋巴瘤是较为常见的一种淋巴瘤，虽然发展速度较慢，患者生存期较长，但患者通常无法得到完全治愈。近年来，惰性B细胞淋巴瘤的治疗逐渐从治疗方案的优化转变为治疗药物的优化。以新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗为首的新药在惰性B细胞淋巴瘤治疗中展现出了更优异的疗效及安全性，为患者带来更多获益。对此，医脉通有幸连线山东省立医院王欣教授，就以奥妥珠单抗为首的新药在惰性B细胞淋巴瘤中的治疗进展进行详细讲解。

Q1：首先能否请您简要介绍一下国内外惰性B细胞淋巴瘤的治疗现状？

王欣教授

惰性B细胞淋巴瘤是较为常见的一种淋巴瘤，其发展较为缓慢，侵袭性较弱。惰性B细胞淋巴瘤患者生存较长，多数患者生存期可达10年以上。但惰性B细胞淋巴瘤通常无法得到完全治愈，患者会经历反复的疾病复发。目前部分复发的惰性B细胞淋巴瘤患者，包括早期出现疾病进展的滤泡性淋巴瘤（FL）患者、复发难治边缘区淋巴瘤（MZL）患者等仍缺乏有效的治疗方案。

近年来，惰性B细胞淋巴瘤的治疗逐渐从治疗方案的优化转变为治疗药物的优化。以新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗为代表的新药在惰性B细胞淋巴瘤中展现出了出色的疗效和安全性。众多新药的出现有望为惰性B细胞淋巴瘤的治疗带来新的变革。

Q2：请您介绍下奥妥珠单抗在惰性B细胞淋巴瘤中的应用现状？

王欣教授

奥妥珠单抗是全球首个Ⅱ型经糖基化改造的人源化CD20单抗，在CD20阳性表达的B细胞淋巴瘤治疗中，奥妥珠单抗属于跨时代的新药。

据目前报道的数据而言，奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤治疗中取得了显著获益。GALLIUM研究是一项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究，对比了奥妥珠单抗（G）联合化疗方案和利妥昔单抗（R）联合化疗方案诱导治疗初治FL患者的疗效。与R-化疗方案相比，G-化疗方案将疾病进展、复发和死亡风险降低34%，将至下次治疗时间（TTNT）延长28%， 24个月内疾病进展（POD24）风险降低46%。

GADOLIN研究是一项全球、多中心、随机对照的III期临床研究，入组了利妥昔单抗复发难治的FL患者分别接受苯达莫司汀单药和奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB方案）治疗。研究结果显示，相比于苯达莫司汀单药，GB方案疗效显著。中位随访31.8个月时，GB方案疾病进展风险降低43%，中位无进展生存期（PFS）延长至25.8个月，并显著延长总生存期（OS）（P=0.0269）。无论是初治FL还是复发难治FL，奥妥珠单抗联合方案均展现了出色的疗效，为FL患者提供了更好的治疗方案。

除FL外，奥妥珠单抗在其他惰性B细胞淋巴瘤中也开展了相关研究观察疗效和安全性。CLL14研究显示，相比于奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案，奥妥珠单抗联合Bcl-2抑制剂维奈克拉方案可为慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者带来显著获益。中位随访39.6个月时，奥妥珠单抗联合维奈克拉方案的3年PFS率（81.9% vs 49.5%）更高，治疗结束后3个月外周血微小残留病（MRD）阴性率（75.5% vs 35.2%）和骨髓中MRD阴性率（56.9% vs 17.1%）同样更高。

此外，与奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案相比，奥妥珠单抗联合BTK抑制剂伊布替尼在具有高危因素（IGHV未突变或TP53异常）的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中也带来了显著的PFS获益，30个月的PFS率分别为79%和31%。

相关真实世界研究同样验证了奥妥珠单抗的疗效。GO-CLLEAR研究纳入了10个中心的63例CLL患者接受奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案治疗。研究结果显示，奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案的总缓解率（ORR）达到76%，完全缓解（CR）率达到30%，中位无事件生存期（EFS）为49.0个月。真实世界研究中奥妥珠单抗联合方案在CLL患者中的疗效与前瞻性临床研究一致，可为CLL患者带来较好的预后。

虽然目前CLL/SLL患者通过BTK抑制剂等小分子药物的治疗可获得较好的预后和较长的生存，但耐药依然是CLL/SLL患者治疗时面临的难题。相关研究中奥妥珠单抗的相关联合方案在CLL/SLL患者中展现了出色的疗效和安全性，将为CLL/SLL患者提供更多治疗选择，进一步改善CLL/SLL患者的预后和生活质量。

Q3：奥妥珠单抗在其他惰性B细胞淋巴瘤的治疗中也有应用，您能否介绍下？

王欣教授

奥妥珠单抗已成为其他惰性B细胞淋巴瘤中治疗研究热点之一，其作用模式包括诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和直接细胞死亡（DCD）。奥妥珠单抗联合伊布替尼、维奈克拉在套细胞淋巴瘤的临床前模型中表现出协同作用。

I/II期OAIs（NCT02558816）研究旨在确定复发套细胞淋巴瘤（MCL）患者中维奈克拉联合固定剂量的伊布替尼和奥妥珠单抗的最大耐受剂量，同时对复发和初治患者开放扩展队列，确定该方案的安全性和有效性。该研究于2015 年 10 月 14 日至 2018 年 5 月 29 日期间共招募 48 例MCL患者。治疗在第 6 个周期结束时，通过PET-CT评估初治MCL患者的CR率为86.6%，复发MCL患者的CR率为67%。中位随访17个月时，联合方案在复发MCL患者中的2年PFS率为69.5%，2年OS率为68.6%。中位随访14个月时，联合方案在初治MCL患者中的1年PFS率为93.3%。奥妥珠单抗联合方案在复发难治MCL患者中展现出可观的疗效和较好的安全性，对于复发难治MCL患者，尤其是利妥昔单抗耐药的复发难治MCL患者，奥妥珠单抗联合方案有望提供新的治疗选择。

近年各项学术会议上，奥妥珠单抗联合其它药物的联合方案在惰性淋巴瘤领域都展现了出色的疗效，期待未来更多治疗组合的探索，以及更大样本的研究数据的公布。

Q4：您认为奥妥珠单抗在其他惰性淋巴瘤的治疗前景如何?

王欣教授

目前接受抗CD20治疗的患者仍有很多未满足的需求。许多患者会面临疾病反复复发、缓解持续时间缩短、治疗质量降低等问题。随着新型抗 CD20单抗的开发，对复发和耐药机制的理解不断加深，新型抗CD20单抗会为惰性淋巴瘤的患者带来更多获益。

作为新型人源化CD20抗体，奥妥珠单抗在更多的联合方案中可能获得较好的疗效。奥妥珠单抗联合伊布替尼以及维奈克拉在MCL的临床前模型和治疗初治MCL的研究初步数据均表现了良好的疗效和安全性；在CLL患者 （CLL11） 和利妥昔单抗难治性FL患者 （GADOLIN） 中观察到OS的延长。

目前，奥妥珠单抗联合多种药物，包括BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂、免疫调节剂等相关临床研究正在进行中。奥妥珠单抗在国内已上市两个多月，我们科室很多惰性淋巴瘤患者也在奥妥珠单抗的使用中获益，相信随着奥妥珠单抗在国内的应用，会进一步改善淋巴瘤患者生存，为淋巴瘤患者带来新的希望。

王欣 教授

山东省立医院、血液科主任、博士生导师

山东大学临床医学院院长

泰山学者攀登计划特聘教授

卫生部突出贡献中青年专家

国务院特殊津贴特聘专家

中国医师协会血液学分会常务委员

中华医学会血液学分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤转化医学分会副主任委员

山东省医师协会血液分会主任委员

山东省医学会诊断学分会主任委员

山东省医学会血液学分会副主任委员

美国血液协会ASH会员