长期随访证实维奈克拉联合利妥昔单抗固定周期持续治疗R/R CLL患者疗效优异

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初治的慢性淋巴细胞白血病（CLL）经免疫化疗（CIT）后达到深度缓解且检测不到微小残留病（uMRD）时，通常在无持续治疗的情况下也会出现无进展生存期（PFS）的延长。然而，对于复发/难治性CLL（R/R CLL）患者，CIT后达到深度缓解的比例显著下降。小分子靶向药物的应用，如BCR信号通路抑制剂（BTK抑制剂），改变了初治以及R/R CLL的治疗模式。BTK抑制剂虽然能使绝大部分患者达到部分缓解（PR），但需持续治疗。因此，需要新的靶向治疗药物使得初治或R/R CLL患者达到持久的深度缓解，且无需持续治疗。

维奈克拉是一种BCL-2抑制剂，通过诱导细胞凋亡杀死CLL细胞。最新的研究结果显示，维奈克拉与利妥昔单抗联用时完全缓解（CR）率达51%，骨髓uMRD率为57%，2年PFS率达82%；并且在非持续治疗模式下可使患者达到持久的深度缓解。固定周期的持续治疗可最大程度降低治疗相关的毒副反应以及与持续治疗相关的费用。近日有研究者报道了维奈克拉联合利妥昔单抗治疗CLL临床研究的长期疗效和安全性分析。

研究方法

该临床研究是一项Ib期开放性、多中心、剂量递增和队列扩展试验，入组2012年8月6日至2014年5月28日期间的R/R CLL患者。患者首先接受维奈克拉联合利妥昔单抗治疗，达到CR（无论MRD状态如何）或PR伴uMRD的患者继续使用维奈克拉持续治疗或者停止治疗。

研究结果

患者人口统计学特征和治疗分布

本研究共入组49例患者，前期报道中已经报告了关键的人口统计学和临床特征。中位年龄为68岁，患者既往治疗中位线数为2（范围：1-5线）。截至2019年6月4日，中位研究时间为5.3年，接受维奈克拉治疗的中位时间为2.5年。

整体研究人群的疗效

患者的总缓解率（ORR）为86%（95% CI：73%-94%），53%的患者达到CR/血细胞计数未完全恢复的CR（CRi），1年内、1-2年间和2年后首次达到CR/CRi的患者比例分别为29%、16%和8%。患者中位总生存期（OS）未达到，5年OS率为86%（95% CI：72%-94%）；5年PFS率为56%（95% CI：40%-70%），预估的中位PFS为5.6年（95%CI：3.1-6.6）（图1）。在42例获得缓解的患者中，5年持续缓解率为58%（95% CI：40%-73%），预估的中位持续缓解时间（DOR）为6.2年（95% CI：3.9-6.3）。进一步分析显示，12个月时达到uMRD患者的5年持续缓解率为71%（95% CI：43%-87%），而12个月时或研究期间任何时间均未达到uMRD的患者占44%（95% CI：21%-65%）。

图1：所有患者OS和PFS Kaplan-Meier分析结果

获得深度缓解患者的整体预后

该研究中共有33例（67%）患者达到CR和/或uMRD，根据患者/研究者的决定，14例选择继续接受维奈克拉单药治疗（持续治疗），19例在中位1.4年后停止维奈克拉治疗（固定周期的持续治疗），并继续参加研究。中位随访时间约为5.5年，患者5年PFS率为79%，估计中位数为6.5年。

获得深度缓解（CR和/或uMRD）后持续使用维奈克拉治疗的患者

在接受连续维奈克拉治疗的14例获得深度缓解的患者中，有8例仍在持续进行治疗，2例患者持续缓解后停药，4例患者出现疾病进展，其中3例退出研究，1例仍在研究中，在改变治疗模式（将维奈克拉剂量增加至每日600mg，并在第2个周期联合利妥昔单抗）后疾病得到控制。这些患者维奈克拉治疗的中位时间为5.6年，5年PFS率为79%，预估中位PFS为6.6年。5年持续缓解率和预估的中位DOR分别为71%和6.3年。

获得深度缓解（CR和/或uMRD）后停止维奈克拉治疗的患者

初次使用维奈克拉治疗的中位时间为1.4年，包括再治疗在内的维奈克拉治疗的中位时间为2.1年。到目前为止，中位研究时间为5.4年后，中位停药时间为3.2年。这些患者的5年PFS率为80%，预估的中位PFS为6.5年（图2）。这些患者5年持续缓解率和预估的中位DOR分别为79%和6.2年（图3）。停止治疗的19例获得深度缓解的患者中有6例出现疾病进展，停止治疗至进展的中位时间为3.4年。至数据截止日期，有4例患者再次接受维奈克拉和利妥昔单抗治疗。

图2：获得深度缓解后持续治疗和固定周期治疗患者的PFS

图3：获得深度缓解后持续治疗和固定周期治疗患者的DOR

至维奈克拉治疗失败时间（TTVF）

对于进展后维奈克拉再治疗的患者，评估了达到uMRD或CR患者的TTVF。在深度缓解患者中，5年无维奈克拉治疗失败率在固定周期治疗组为93%，持续治疗组为79%。

安全性

所有患者中最常见的“治疗期”不良事件（TEAE）包括上呼吸道感染、腹泻和中性粒细胞减少症。治疗2年后未报告新的毒性。≥20%的患者报告的任何级别TEAE只有上呼吸道感染、中性粒细胞减少症、腹泻和恶心。≥10%的患者报告的唯一3/4级TEAE为中性粒细胞减少症和白细胞减少症。

研究结论

超过5年的长期随访结果显示，针对CLL患者维奈克拉联合利妥昔单抗的固定周期持续治疗与持续治疗具有相似的有效性及缓解的持久性。

参考文献：Shuo Ma , John F Seymour , Danielle M Brander, et al. Efficacy of venetoclax plus rituximab for relapsed CLL: 5-year follow-up of continuous or limited- duration therapy. Blood. 2021 Sep 9;138（10）:836-846.