高危多发性骨髓瘤ASCT后Pembro-Rd巩固治疗的疗效如何？

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多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性疾病，2021年美国预计有34920例新诊断MM病例。随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和单克隆抗体的应用，标危MM患者的总生存期（OS）已超过10年。但仍有25%-45%的高危MM患者预后较差，中位OS为18-24个月。MM患者在自体造血干细胞移植（ASCT）后用或不用来那度胺（Len）维持治疗均会面临复发。既往有研究显示，ASCT后的T细胞克隆扩增与患者临床结局改善相关。因此，研究者们假设将检查点抑制剂用于MM患者ASCT后巩固治疗，能重新激发T细胞炎症表型，以靶向残留MM。另外，Len可增强T细胞和NK细胞效应以达到抗MM作用，降低MM细胞上的PD-L1表达。基于此，研究者们开展了一项开放标签、II期单臂临床试验，评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合来那度胺和地塞米松（Pembro-Rd）在MM患者ASCT后巩固治疗中的疗效及安全性。

研究方法

患者在ASCT后第+60天至+180天之间入组，并接受Pembro-Rd治疗，共4个周期。完成第4周期后，对每例受试者随访30天。收集治疗结束后90天内的严重不良事件。因疾病进展以外的原因中止治疗的受试者继续治疗后随访。纳入该项研究的患者均为高危MM（HRMM）成人患者，高危定义为以下任何一项：国际分期系统（ISS）为III期；通过细胞遗传学确定的del(13q)；FISH伴1q扩增、1p缺失、p53缺失、t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)、低二倍体；高风险基因表达谱评分。对于疗效达到≥非常好的部分缓解（VGPR）的患者，在第4周期后30天进行微小残留病（MRD）评估。

研究结果

该研究计划入组58例患者。然而，由于Pembro组中免疫相关毒性和死亡的发生率更高，FDA于2017年7月3日停止了评价PD-1或PD-L1抑制剂与IMiD联合用药的所有研究。在FDA暂停时，已经入组了12例患者，并允许进行随访。

基线特征

入组的12例患者中，5例（41.7%）ISS为III期，6例（50%）FISH检测显示p53缺失，3例（25%）显示1q21扩增，FISH检测显示同时存在1q21扩增和13q缺失的超高危患者有2例（17%）。所有患者均接受三联或四联诱导治疗，其中5例（42%）接受硼替佐米-Len-Dex（VRd）诱导治疗；4例（33%）接受卡非佐米-Len-Dex（KRd）诱导治疗；2例（24.9%）接受硼替佐米-环磷酰胺-Dex（VCd）诱导治疗；1例患者接受硼替佐米-环磷酰胺-Len-Dex（VCRd）诱导治疗。

疗效

中位随访时间为50.7个月（范围：6-55.5个月），所有患者从ASCT之日起的中位无进展生存期（PFS）为27.7个月（95% CI：22.6-未达到）。1年和2年PFS率分别为90.9%和63.6%。患者在最佳缓解时的总缓解率（ORR）为100%。患者严格意义上完全缓解（sCR）率在诱导治疗结束时为33%，在巩固结束时为83.3%，在预先设定的第7个随访点（治疗完成后中位时间为19个月）为83.3%（图1）。在2年随访期间，≥CR的患者有11/12例（91.7%），达到sCR的患者有10/12例（83.3%）。在完成治疗的11例患者中，有8例评估了MRD状态，其中7例（87.5%）经多参数流式细胞术检测达到了MRD阴性（临界值为10^-5）。

图1：患者在各随访期的最佳缓解情况

安全性

所有患者均发生1次或多次归因于Pembro、Len或Dex的不良事件（AE）。在报告的97例AE中，6.2%为3级，93.8%为1或2级。最常见的非血液学AE为咳嗽、腹泻和便秘，均为1或2级；而最常见的血液学AE为中性粒细胞减少症。1-3级免疫介导的AE包括腹泻（4例）、发热（1例）、斑丘疹（1例）和呼吸困难（2例），均为1或2级，有1例严重AE，因流感嗜血杆菌肺炎需要住院，但与Pembro无关。

效应T细胞变化

与第一个治疗周期开始（C1D1）相比，CD3区室中的中位效应记忆CD4+T细胞百分比在C4D1前稳定下降（P = 0.037）。CD3细胞群中的效应记忆CD8区室在第2个周期（C2D1）时表现出小幅降低（P = 0.032），并在第3个周期时恢复至未显著增加的水平（P = 0.199）。在第2个周期（C2D1）和第3个周期（C3D1），中位记忆Tregs细胞降低（分别为P = 1.0，P = 0.199）。

研究结论

该研究结果表明，PD-1抑制剂联合Len作为ASCT后巩固治疗，在12例HRMM患者中具有良好耐受性和疗效，中位PFS为2.3年，超过了历史研究中不使用Len维持治疗的HRMM患者的PFS。免疫介导的AE均为1或2级，而观察到的1例严重AE与Pembro无关。

参考文献：Noa Biran , Elli Gourna Paleoudis , Rena Feinman , Pembrolizumab, lenalidomide and dexamethasone post autologous transplant in patients with high-risk multiple myeloma. Am J Hematol. 2021 Nov 1;96(11):E430-E433.