伊布替尼联合维奈克拉是初治CLL患者有效的口服非化疗方案

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口服靶向药物的应用彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗模式。包括伊布替尼在内的多种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），以及BCL-2抑制剂维奈克拉目前已获批用于治疗CLL。既往研究结果显示，BTKi单药持续治疗可使得大多数CLL获得部分缓解（PR），但完全缓解（CR）患者比例较低，微小残留病灶不可测（U-MRD）的患者比例更低。基于伊布替尼和维奈克拉的临床前协同作用和非重叠的毒性作用等特征，研究者开展了一项在初治CLL患者中评估伊布替尼联合维奈克拉疗效的非随机、II期临床研究。

研究方法

该研究纳入的初诊CLL患者均具有治疗指征，且至少符合下列特征之一：del(17p)、TP53、del(11q)、IGHV未突变或年龄≥65岁。所有患者在前3个治疗周期予以伊布替尼单药治疗,随后联用维奈克拉，每个周期为28天，联合治疗计划给药24个周期。

研究结果

患者基线特征

该研究在2016年8月17日至2018年6月5日共纳入80例患者（基线特征见表1），其中以男性患者居多，占71%，患者中位年龄为65岁（范围：26-83岁）；共有14例（18%）患者携带del(17p)，11例（14%）患者携带TP53突变，18例（23%）患者携带del(17p)和/或TP53突变。5例患者在伊布替尼单药治疗期因疾病进展之外的原因中止研究，其余75例患者接受了伊布替尼与维奈克拉的联合治疗。所有80例患者的中位随访时间为38.5个月（范围：5.6-51.1个月）。

表1：患者基线特征

患者骨髓MRD情况

总体而言在联合治疗期间的连续评估中，越来越多的患者达到骨髓U-MRD（详见图1）。联合治疗的意向治疗人群的分析结果显示，在治疗12个周期的评估中，56%的患者达到骨髓U-MRD；在治疗24个周期的评估中，66%的患者达到骨髓U-MRD；根据试验设计，51例患者停用伊布替尼和维奈克拉，2例患者根据治疗医生的判断继续使用伊布替尼单药治疗。在研究期间的任意时间点达到骨髓U-MRD的患者占75%。另外，在18例伴有del(17p)和/或TP53突变的受试者中，有13例患者完成了24个周期的联合治疗；其中在12和24个治疗周期时患者的骨髓U-MRD率分别为69%和77%。

图1：意向治疗患者不同时间点骨髓MRD情况

患者CR/CRi情况

总体而言，在研究期间有62例患者（78%）达到最佳缓解（CR和细胞计数不完全恢复的CR[CRi]）。在联合治疗24个周期时，55例（69%患者）达到CR/CRi，10例（13%）患者达到PR。在所有高危亚组中均观察到相似的缓解，与患者IGHV突变状态、del(17p)或TP53突变无关。

患者生存情况

该研究中患者预估的3年无进展生存（PFS）率为93%（95% CI:88%-99%），预估的3年总生存（OS）率为96%（95% CI:92%-100%）（图2A和2B）。亚组分析，IGHV突变与未突变CLL患者的PFS情况见图2C；伴与不伴del(17p)和/或TP53突变CLL患者的PFS情况见图2D，其中伴有del(17p)和/或TP53突变的CLL患者预估的3年PFS率为86%。未观察到出现疾病进展的患者，有2例患者发生了Richter转化。

图2：A、B分别为所有患者的PFS和OS情况；C为IGHV突变与未突变患者的PFS情况；D为伴或不伴del(17p)和/或TP53突变患者的PFS情况

不良事件情况

共有41例（51%）患者发生3-4级中性粒细胞减少，2例患者（2%）发生3级血小板减少。常见（≥5%）的非血液学不良事件（AE）详见表2。4例患者出现中性粒细胞减少性发热；导致住院的其他感染并发症包括肺炎、蜂窝织炎以及非中性粒细胞减少性发热、无形体感染、脓毒性关节炎、播散性隐球菌感染、曲霉菌/隐球菌感染和阑尾炎/胆囊炎。

表2：常见的非血液学AE

研究结论

该项研究表明，伊布替尼和维奈克拉联合治疗可使得初治CLL患者获益。超过3年的随访结果显示，上述联合治疗在初治CLL患者中产生的缓解似乎是持久的，且在高危亚组包括del(17p)/TP53突变的患者中也具有显著的临床活性。

参考文献：Nitin Jain , Michael Keating , Philip Thompson, et al. Ibrutinib Plus Venetoclax for First-line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. 2021 Aug 1;7(8):1213-1219.