国际视角 | ALL患者的新型移植策略和移植后治疗选择

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异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是高危急性淋巴细胞白血病（ALL）患者目前唯一可治愈的方法，包括未达/不能维持微小残留病（MRD）阴性完全缓解的中危ALL患者。在过去十年中，allo-HSCT飞速发展，大部分患者通过无关供体、单倍体相合供体和脐带血能够匹配到合适的供体顺利进行移植。供体的可及性普遍提高，满足了需要allo-HSCT患者的需求，但追求以最小治疗毒性维持长期无病生存(DFS)的最佳移植策略和移植后维持治疗选择仍然需要努力探索。加利福尼亚大学旧金山分校Aaron C. Logan教授对ALL患者的新型移植策略和移植后治疗选择进行了阐述和分享，小编将主要内容整理如下。

哪些人群需要移植？何时是移植最佳时机？

适合allo-HSCT的ALL患者人群不断变化，既往被认为需要移植的患者现在可选择非移植的治疗方式，比如Ph+ B-ALL患者一线用hyper-CVAD联合ponatinib治疗。Ph- ALL患者若在治疗早期识别出复发预测因素，如Ph-like激酶的易位和突变，可帮助这类患者尽早进行移植并从中获益。对于具有中危遗传细胞学改变的ALL患者，依据诱导化疗后MRD状态选择进行allo-HSCT或继续化疗，不同化疗方案继续2个或3个周期。然而在这看似标准化的诊疗方案中始终存在疑问：所有达到MRD阴性的患者都需要进行allo-HSCT吗？MRD阴性在不同基因型ALL患者中是否意味着不同的预后？由于缺乏具有指导决策的结论性数据，这些问题目前都是假设。MRD阴性的高危细胞遗传学改变的患者需尽快进行allo-HSCT，而低危的患者可不选择allo-HSCT。无论预后风险如何，MRD阳性的患者复发风险极高，最好在诱导化疗后达到完全缓解的情况下尽快进行allo-HSCT。

优化ALL患者allo-HSCT预后的策略选择

适合allo-HSCT的ALL患者需要寻找最合适的供体，以最大限度地降低移植物抗宿主病（GVHD）的发生率和延长无GVHD-无复发生存期（GRFS）。贝林妥欧单抗可用于2-3个化疗周期后MRD持续阳性的患者，并可使约80%患者转化为MRD阴性，对于这部分患者来说是一个非常好的选择，可使更多患者进行allo-HSCT。然而，除了这种有循证医学依据的allo-HSCT前干预外，医生还需要考虑其他几个决定性因素，包括供体来源、预处理方案、GVHD预防方案、移植后免疫抑制和维持治疗方案等，这些因素都可能影响患者的长期预后。目前，成人ALL的“最佳”供体类型仍有待阐明，且这很难用随机临床试验来验证，因为几乎没有患者可同时获得所有类型的供体。近年来，替代供体已经取得了巨大的进展，例如使用单倍体相合供体的移植预后随着环磷酰胺的优化使用而改善，接受单倍体移植的患者似乎与传统的无关供体甚至同胞供体的患者有着相似预后。

新的研究结果表明，预处理强度与供体类型有着密切的关系，相对于轻度预处理的半相合供体，匹配无关供体更适合使用，但仍然需要匹配供体与半相合供体的对照试验来证实。脐带血（UCB）在临床上使用较其他供体少，但有一部分患者非常适合接受UCB移植。在一些UCB移植中心，ALL的UCB移植结局可能优于其他供体类型。

ALL患者进行allo-HSCT前的标准步骤通常包括全身放疗（TBI），主要目标是消除所有白血病细胞，此外，贝林妥欧单抗治疗也很重要，因为该药物可能预防髓外复发。非TBI的处理方案如氯法拉滨/白消安也可选择，目前尚未与TBI进行随机对照研究。

ALL移植后的维持治疗选择

allo-HSCT是治疗高危和复发难治性ALL的有效方法，因此移植后的疗效评估及维持治疗是必不可少的，这些维持治疗的选择需要延长患者DFS，且不带来更多的药物治疗毒性。Ph+ ALL患者移植后使用酪氨酸激酶抑制剂可提高DFS率，但对于Ph- ALL患者，尚无明确方案来预防移植后的复发。除了免疫抑制逐渐减量、供者淋巴细胞输注和贝林妥欧单抗，可选择的降低移植后复发率的治疗方案很少。初步数据显示，allo-HSCT后使用贝林妥欧单抗维持治疗是可行的，但仍然不能完全克服HSCT后再次出现MRD阳性的难题。使用二代测序技术（例如FDA批准的ClonoSEQ检测）的MRD定量监测具有高灵敏度，可以识别有复发风险的患者，为这部分患者实施抢先干预治疗留出足够的时间，但是目前这类治疗方案仍然有限。

讨论

ALL是以MRD状态为导向来选择治疗方案的恶性肿瘤，在MRD阴性时进行移植能获得更优的治疗结局，如何精准地区分这类患者群体仍然存在困难。如果患者在接受药物治疗的早期就达到MRD阴性的完全缓解，这部分患者是首次缓解后进行allo-HSCT的最大受益者。该领域面临的挑战是开发更好的方法来识别必须进行allo-HSCT的ALL患者，同时也努力在进行移植的高危患者中追求更长的DFS。因此，进一步探索高敏感性的MRD监测方法，更早地识别有复发风险患者，选择更有效的清除MRD的策略至关重要。同时在无需进行allo-HSCT的这部分患者中，也可使用这些方法和策略识别有复发风险的患者，及时进行有意义的干预。

参考来源：Aaron C. Logan. 2021 SOHO. EXABS-104-ALL.