宋玉琴教授：新型抗CD20单抗奥妥珠单抗，创新机制为复发难治FL提供治疗新选择

滤泡性淋巴瘤（FL）是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）之一，随着医疗水平进步，FL的生存率已得到显著改善，目前FL的中位总生存期（OS）能达到10年以上。虽然病程进展缓慢，但FL目前尚不可治愈，且容易出现复发。人源化糖基化改造的新型抗CD20单抗奥妥珠单抗已于今年6月在中国获批，为满足中国FL患者的治疗需求带来了新的希望。

本次医脉通特别邀请北京大学肿瘤医院淋巴瘤科宋玉琴教授与大家分享复发难治FL的治疗难点、奥妥珠单抗的疗效创新机制以及奥妥珠单抗在复发难治 FL中的临床疗效。

渴望突破：难以治愈，反复复发，复发难治 FL患者亟需创新治疗

大多数FL患者通过现有的治疗手段很难彻底治愈，通常会经历“缓解-复发-再缓解-再复发”的过程，接受利妥昔单抗联合化疗+2年利妥昔单抗单药维持治疗的标准治疗，49%的患者在10年内进展、复发或死亡，且随着治疗线数增多，缓解率逐渐降低、缓解期逐渐缩短，多线治疗所带来的毒性也会逐渐增加，这是复发难治 FL治疗的难点所在。复发难治患者目前尚无标准治疗方案，但以抗CD20单抗为基础的治疗方案仍然是B细胞淋巴瘤治疗基石。

乘风破浪：奥妥珠单抗结构优化和机制创新，开启破局之路

虽然同为抗CD20单抗，但是奥妥珠单抗是全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗。与I型利妥昔单抗结合在CD20受体上的序列不同，结合方式不同，杀伤肿瘤的机制也不尽相同。

CD20结合序列不同，独特抗原表位为利妥昔单抗耐药患者带来获益：奥妥珠单抗具有独特的CD20抗原识别表位：170ANPSEKNSP178区，与利妥昔单抗的抗原识别表位168EPANPS173只有部分重叠。当利妥昔单抗最核心的抗原表位（171位的天冬氨酸[N]）发生突变时，利妥昔单抗的亲和力大幅下降，无法正常识别CD20抗原。而奥妥珠单抗的最核心抗原表位更靠近C端，因此部分利妥昔耐药/复发的患者仍然能从奥妥珠单抗的治疗中获益。

抗原结合方式改变，更强的DCD作用：奥妥珠单抗的结合模式是单分子奥妥珠单抗结合两个CD20二聚体结构，无分子间交联，且奥妥珠单抗-CD20复合物不进入脂筏，这一结合模式可减少CD20-抗体复合物的内吞。此外，由于结合方式不同，奥妥珠单抗与C1q结合更少，补体依赖的细胞毒性（CDC）更弱， DCD作用更强，并激活胞内杀伤信号通路。

Fc糖基化工程，激活免疫效应细胞，更强的ADCC作用：糖基工程化修饰使奥妥珠单抗Fc段可更有效地与表达FcγRIII的效应细胞相互作用，增加免疫效应细胞招募能力并促进活化。奥妥珠单抗在人肿瘤细胞体外试验中可诱导产生更强的ADCC作用，较利妥昔单抗诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒和细胞吞噬作用（ADCC/ADCP）增强35倍。

奥妥珠单抗第一周期1、8、15天给药，靶点完全结合速率更快：根据I、II期PK研究，在奥妥珠单抗第一个疗程的第 8 天和第 15 天有两个负荷剂量（1000mg），可以更快产生高靶点饱和度。由此，奥妥珠单抗1000mg，第一周期1、8、15天给药更快达到最大靶点饱和。

大放异彩：奥妥珠单抗治疗复发难治FL疗效卓越，令人瞩目

在GADOLIN研究最终分析结果显示，在利妥昔单抗耐药后的iNHL患者中使用G-B方案相对B单药，可以减少43%疾病进展或死亡风险，并对患者有持续且临床显著的无进展生存（PFS）和OS获益。在安全性方面，均未发现奥妥珠单抗新的或未预期的安全性信号。

图A 意向治疗患者(n=413)的PFS和OS（INV评估）

图B FL患者 (n=335)的PFS和OS（INV评估）

基于GADOLIN全球Ⅲ期研究中的出色的疗效和安全性获益，奥妥珠单抗得到了2021版中国CSCO淋巴瘤诊疗指南复发难治 FL的治疗推荐，以奥妥珠单抗为基础的治疗方案成为复发难治 FL治疗一致认可的新选择。

专家寄语

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的iNHL，疾病进展较为缓慢，中位生存约10年，患者在10年内可及的药物比较有限，如何把好药用好、避免过度治疗，为患者选择最合适的个体化治疗方案，十分考验临床医生的整体策略能力。

GADOLIN研究显示，利妥昔单抗耐药或治疗后复发的FL患者，使用奥妥珠单抗仍然效果良好，且有生存获益（与苯达莫司汀单药相比），这可能来源于奥妥珠单抗的创新作用机制。奥妥珠单抗是全球首个人源化糖基化修饰II型抗CD20单抗，具有更高的抗体稳定性，更强的ADCC、DCD作用，更快的靶点完全结合速率。

随着奥妥珠单抗近期在中国成功上市，更多中国的FL患者能获得更高效安全的治疗选的新选择，以奥妥珠单抗为基础的治疗方案正在成为 FL治疗一致认可的新选择。除了在FL治疗方面，以奥妥珠单抗为基础的治疗方案目前已在淋巴瘤治疗领域“全面开花”，FDA已批准奥妥珠单抗联合BTK抑制剂、BCL-2抑制剂用于初治慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，2021年NCCN指南推荐奥妥珠单抗联合化疗或无化疗方案用于二线及以上边缘区淋巴瘤（MZL）的治疗，其在套细胞淋巴瘤（MCL）等B细胞淋巴瘤中的探索也已布局，前景值得期待。

宋玉琴 教授

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任、主任医师、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟  秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会  主任委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会  副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会  副主任委员

北京医学会肿瘤专业委员会常委及秘书

参考文献：

1.  Mössner E, et al. Blood2010;115:4393–4022.

2.  Herter S, et al. Mol CancerTher 2013;12:2031–423.

3.  Golay J, et al. Blood2013;122:3482–91.

4.  Illidge T, et al. Cancer Treat Rev. 2015 Nov;41(9)784-92.

5.  Lurie H Sehn, et al.Blood (2019) 134 (Supplement_1): 2822.

6.  SEHN L H, et al. Lancet Oncol,2016, 17: 1081-1093.

7.  中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2021.

8.  奥妥珠单抗注射液说明书.