新型细胞免疫疗法——STAR-T治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病

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虽然嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法在治疗造血系统恶性肿瘤方面是有效的，但是仍需要进一步提高此疗法的安全性，且延长其在疾病缓解后的持续时间。研究者设计了一种结合了免疫球蛋白的抗原识别特异性和TCR信号域重组的T细胞受体（TCR）复合物，称为“合成重组T细胞受体-抗原受体（STAR）”。

靶向CD19的STAR被证明具有免疫球蛋白分子的抗原特异性，并在遇到抗原时以不依赖于MHC的方式大量激活T细胞。分别从健康供者和患者的外周血中获取单核细胞进行临床前研究和临床研究，用STAR进行慢病毒载体转导T细胞。用白血病异种移植小鼠模型评价STAR-T细胞的抗肿瘤功能。在临床前研究中，靶向CD19的STAR-T细胞在体外和体内均表现出强大的肿瘤特异性细胞毒性。在STAR中加入共刺激分子OX40（STAR-OX40）进一步增强了肿瘤靶向T细胞在异种移植小鼠模型中的增殖能力，并且延长了其在模型中的持续时间。此外，研究者证明了靶向CD19的STAR-OX40-T细胞在白血病小鼠模型中的抗白血病活性优于CAR-T细胞。

一项人体I期临床试验证实了STAR-OX40-T细胞治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的安全性和疗效。从2019年12月到2020年6月，该研究纳入了10名难治和复发B-ALL患者，男性10名，女性8名，他们的中位年龄为22.5岁（范围：6-68）。所有患者接受为期3天的静脉注射氟达拉滨（25mg/m²/d）和环磷酰胺（250 mg/m²/d）化疗方案，随后进行一次STAR-T细胞输注。当患者达到完全缓解（CR）后，他们可以选择是否进行异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）巩固治疗。在疗效方面，在STAR-OX40-T细胞输注两周后，18/18名（100%）患者达到了CR且微小残留疾病（MRD）阴性。中位随访105天（范围：57-216天），接受STAR-OX40-T细胞和Allo-HSCT巩固治疗组的11名（61.1%）患者一直存活且无复发。在没有接受Allo-HSCT的7名患者中，有1名患者出现了复发。在安全性方面，10名(55.6%)患者出现轻度细胞因子释放综合征（CRS），2名患者出现了III级神经毒性。在增殖能力方面，在STAR-T细胞输注后，通过qPCR和FCM跟踪外周血中的CD19 STAR-T细胞发现，无论STAR-OX40-T细胞输注的剂量如何，我们都观察到了其在患者体内的高增殖率，在中位第10天（7-14天）达到峰值水平，治疗6个月后在外周血中仍可检测到平均4.9×10⁴（0.104 - 175×10⁴）拷贝数/mg基因组DNA。

基于靶向CD19 STAR-T细胞治疗B-ALL的成功和考虑到其缓解持久性和抗原逃逸问题，研究者进一步研究了CD19/CD20双靶点STAR-T细胞的疗效。研究者使用双靶点STAR慢病毒载体转导T细胞，并且同样使用白血病异种移植小鼠模型来评估双靶点STAR-T的抗肿瘤活性。在临床前研究中，与28z组的CD19/CD20 CAR-T或CD19 CAR-T组的CD19/CD20 CAR-T相比，双靶点STAR-T能在白血病异种移植小鼠模型中产生更强的抗白血病活性。在临床试验中，研究者纳入了10名患有CD19+或CD19/CD20+的复发/难治性B-ALL患者，患者的中位年龄为23岁（范围：11-55）。除1名患者的STAR-T细胞制备失败外，9名患者均接受了单次输注双靶点STAR-T，中位剂量为1×10⁶ /kg（6例为1×10⁶ /kg，3例为2×10⁶ /kg）。在疗效方面，在双靶点STAR-T治疗后两周，8名（88.9%）患者达到MRD阴性的CR。患有中枢神经系统白血病的1名患者没有达到缓解。中位随访301天（范围：14~387），在达到CR后有6名患者在双靶点STAR-T输注后中位58（45~67）天进行了Allo-HSCT巩固治疗，2名患者分别在Allo-HSCT后141天和186天复发，1名患者在第122天死于感染，其余3名患者在中位随访381（332~387）天后仍处于无病生存状态。对于没有接受Allo-HSCT的2名患者，1名患者在第30天转为MRD阳性，并在第45天死亡，另1名患者在第218天转为MRD阳性，并退出了这项临床试验。在安全性方面，7（77.8%）名患者出现了I级CRS，3名患者出现了神经毒性（2名为I级，1名为III级）。此外，在增殖能力方面，体内双靶点STAR-T细胞增殖情况良好，中位第10天（7-14天）达到峰值，外周血中拷贝数为6.35×10⁵/mg基因组DNA。

综上所述，这种将TCR构建体与scFv的可变区域结合在一起且含有TCR的原始信号特性和CAR能力的新型T细胞在抗白血病活性方面展现出较好前景。首次进行的人体临床研究表明，对于B-ALL的治疗，STAR-OX40-T细胞疗法是一种安全性较高且有前景的治疗方法。对这些患者进行长期随访，甚至开展更大规模的临床研究是必要的。不仅如此，鉴于这是一种基于TCR复合体的CAR，STAR-OX40-T细胞疗法未来有可能继续发展，为实体瘤治疗贡献力量。

参考来源：Peihua Lu. 2021 SOHO. EXABS-162-ALL.