老年急性髓系白血病患者的新型治疗策略

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初诊AML患者的中位年龄为68岁（大部分≥65岁），人口逐渐老龄化以及老年白血病患者发病率增加，为改善这一不断增长的高危人群的预后，安全有效治疗方法的探索成为关注的焦点。

近年来，AML治疗进展迅速，与单独应用去甲基化药物（HMA）相比，BCL-2抑制剂维奈克拉联合HMA使新诊断AML患者的缓解率和总生存（OS）率显著提高。FLT3、IDH1和IDH2小分子抑制剂的开发为基因组定义的患者亚群提供了安全有效的治疗方法。此外，新的口服生物可利用药物维持疗法也已被证明可延长缓解持续时间并提供生存获益。以这些新药为基础的联合方案和新药的研发正在积极探索中。

维奈克拉联合方案

维奈克拉是一种高选择性的口服BCL-2抑制剂，与阿扎胞苷（AZA）联用显示出显著的抗白血病活性。随机III期VIALE-A研究证实了维奈克拉联合AZA（与单独使用AZA相比）的生存获益。在431例年龄≥75岁或unfit患者中，维奈克拉联合AZA组与单独使用AZA组患者的CR/CRi率分别为66%和28%（P<0.001），中位OS分别为14.7个月和9.6个月（HR 0.66 [0.52-0.85]；P<0.001）。但是，根据随机研究的结果，AZA联合维奈克拉限于≥75岁的患者和unfit患者，对于60-75岁的患者仍有未满足的需求，这部分患者可能不是强化化疗的理想人选，可能会受益于低强度、高效的维奈克拉联合方案。

低强度双核苷类似物联合方案克拉屈滨+低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替AZA在新诊断且中位年龄为69岁的患者中显示出高CR率和持久的OS。在对248例新诊断且中位年龄为69岁的AML患者进行的一项长期随访中，双核苷类似物联合方案（无维奈克拉）的CR/CRi率为66%，中位OS为12.5个月。一项正在进行的II期临床试验中，维奈克拉联合克拉屈滨+LDAC交替AZA使用的CR/CRi率为93%，微小残留病（MRD）阴性率为84%，早期死亡率较低，中位OS未达到，期待其更出色的长期结果。

新型药物联合方案

NPM1和IDH突变的患者经AZA+维奈克拉治疗后疗效较好。而FLT3或TP53突变的患者缓解持续时间短，预后较差。评估FLT3抑制剂gilteritinib联合AZA治疗AML患者的LACEWING研究并未证明生存获益，目前正在研究将FLT3抑制剂和维奈克拉和AZA联合使用治疗FLT3突变的老年AML患者，通过对AZA+维奈克拉+gilteritinib三联方案的观察，发现其早期安全性和疗效较好。另外，针对TP53突变AML患者的新联合方案也正在研究中。在新诊断的TP53突变MDS患者中，新型小分子抑制剂APR-246（eprenetapopt）与AZA联合使用并未显示出生存优势，一项评估APR-246联合AZA和维奈克拉方案疗效的研究正在进行中。

治疗性单克隆抗体也被用于联合治疗方案，Magrolimab是一种抗CD47的单克隆抗体，可破坏其与巨噬细胞SIRPα的相互作用，并作为巨噬细胞检查点抑制剂发挥作用。基于其影响免疫细胞死亡的机制，Magrolimab的抗白血病活性可能与TP53通路无关。研究者正在进行Magrolimab联合方案治疗不良风险（包括TP53突变）AML患者的相关研究，针对突变IDH1和IDH2酶的抑制剂已被证明具有良好的耐受性，并被批准单药作为AML的治疗方案，与AZA或AZA+维奈克拉或强化化疗联用报告了有希望的结果。

维持治疗

老年患者缓解后治疗以降低复发风险是一种重要需求，随机III期QUAZAR AML-001研究表明，与安慰剂相比，CC-486（一种AZA口服制剂，在28天周期中给药14天）在缓解后治疗中具有生存获益，在472例年龄≥55岁的首次缓解患者中，CC-486的中位OS为24.7个月，而安慰剂组的中位OS为14.8个月（P<0.001）。亚组分析证实了跨亚组患者的获益，其中≥65岁老年患者和未接受巩固治疗的患者受益最大。将低剂量口服HMA与新型小分子药物（包括维奈克拉、FLT3抑制剂和IDH抑制剂）联合的新方案有希望进一步扩大这些积极结果，目前正在研究中。

需要注意的是，提高对AML生物学的认识有助于快速开发治疗AML的高活性新药物，和扩大进一步创新和新策略探索的机会，以治愈老年AML患者。

参考来源：Tapan Kadia. 2021 SOHO. EXABS-132-AML.