张诚教授：CAR-T疗法在HSCT中的运用 | 第十六次全国白血病淋巴瘤学术会议

医脉通整理发布，未经授权请勿转载。

由中华医学会、中华医学会血液学分会、中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组主办，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、中国科学技术大学附属第一医院承办的中华医学会第十六次全国白血病·淋巴瘤学术会议于2021年10月8-10日在安徽省合肥市举办。本次大会上，陆军军医大学第二附属医院张诚教授进行了“嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在造血干细胞移植（HSCT）中的运用”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

CAR-T疗法近年来在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中展现出显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。其中以CD19 CAR-T细胞为代表的CAR-T疗法为复发难治B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗和生存带来了新的希望。CAR-T疗法和HSCT的结合是目前重要的研究方向，“CAR-T疗法治疗达到完全缓解（CR）后是否有必要桥接HSCT”、“HSCT过程中是否需要联合异体CAR-T疗法消除耐药残留，减少疾病复发”、“HSCT后是否需要进行CAR-T细胞预防性输注，改善长期生存”都是目前CAR-T疗法和HSCT的研究热点。

异体CAR-T细胞在HSCT预处理的应用

张诚教授首先就异体CAR-T细胞在HSCT预处理的应用介绍了一例病例。该患者为女性，12岁，诊断ALL1+年，因疾病复发再次入院，予化疗及抗感染治疗。化疗结束后4周，该患者血常规指标未恢复，脾脏短时间缩小后进行性增大。由于该患者血象低、骨髓肿瘤负荷高，无法采集足够的T细胞，该患者的自体CAR-T细胞培养失败。

在小鼠的异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的移植物抗宿主病（GVHD）动物模型研究中发现，将供者来源的CAR-T细胞在01天回输受者体内，具有增强移植物抗白血病（GVL）效应，同时不增加GVHD的作用。遂对该患者进行异体CAR-T细胞治疗预处理，后进行Allo-HSCT。经过异体CAR-T细胞预处理和Allo-HSCT后，该患者造血系统成功重建，达到CR，骨髓活检未见白血病细胞，微小残留病（MRD）检测阴性。CAR-T疗法预处理后的Allo-HSCT在该患者中安全性良好，治疗过程中该患者未出现严重的细胞因子释放综合征（CRS），同时未观察到急性GVHD。

国内开展的一项研究探索了微移植联合异体CAR-T细胞在1例复发难治老年ALL患者中的疗效，研究中将供者CAR-T细胞和供者小剂量粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员的外周血干细胞（G-PBSC）同时对该患者输注。该患者接受微移植联合异体CAR-T治疗后肿瘤负荷明显下降，同时未观察到严重的急性GVHD，但是该患者在治疗31天后死于严重的感染。

异体CAR-T细胞在HSCT后复发的应用

张诚教授随后就异体CAR-T细胞在HSCT后复发的应用进行了介绍。2019年发表的一项研究探索了异体CAR-T治疗在HSCT后复发的1例B-ALL患者中的应用。该患者在复发后首先接受了供者来源的CAR-T细胞治疗，虽然患者随后MRD转阴，但仅1个月后MRD变为阳性状态。该患者随后接受了供者来源的CD19/CD22双特异性CAR-T细胞治疗，双特异性CAR-T细胞在该患者中获得较好的疗效，该患者达到CR，并且CR状态已持续12个月以上。该研究显示，双特异性CAR-T细胞的扩增优势更加明显，该患者的骨髓和外周血均可检测到双特异性CAR-T细胞的扩增。虽然该研究中患者接受双特异性CAR-T的治疗后出现CRS，但通过常规靶向治疗药物可有效控制CRS。

2017年发表的一项系统性综述探索了CAR-T疗法在HSCT后复发患者中的疗效，研究结果显示，HSCT复发后应用CAR-T疗法可为患者带来不同程度的疾病缓解，同时未观察到严重的GVHD，同种异体CAR-T细胞在HSCT后复发患者中的使用是安全有效的，将供者CAR-T细胞HSCT后应用有望分离GVHD和GVL。

随后国内开展的一项多中心回顾性研究同样探索了CAR-T疗法在HSCT后复发患者中的应用。该研究纳入全国9个中心的43例患者，其中34例患者在HSCT复发后接受CAR-T细胞治疗达到CR，CR率高达79.1%，1年无事件生存（EFS）率达到43%。34例达到CR的患者中，32例患者随后未再次接受Allo-HSCT，这部分患者的1年EFS率达到59%。该研究亚组分析显示，CAR-T疗法为HSCT后复发患者带来的疗效获益不受到白血病负荷、CAR-T细胞共刺激分子、CAR-T细胞剂量的影响。此外，该研究中CAR-T疗法在HSCT后复发患者中的安全性良好，虽然CRS发生率较高（88%），但没有患者因并发症死亡。该研究结果显示，CAR-T疗法可为HSCT后复发的患者带来较好的疗效和长期的生存，是值得进一步探索的治疗选择。

2020年ASH大会上公布了一项回顾性研究探索了CAR-T疗法联合HSCT在NHL患者中的应用。研究结果显示，CAR-T疗法联合HSCT可改善NHL患者的EFS，同时CAR-T疗法应用时机的提前可进一步提升NHL患者的疗效。此外，HSCT后应用CAR-T疗法相比于其他疗法后应用CAR-T疗法可进一步延长NHL患者的总生存期（OS）。

华中科技大学同济医院周剑锋教授团队开展了一项研究探索HSCT后序贯CD19/CD22 CAR-T疗法治疗复发难治高危B细胞淋巴瘤的疗效。2020年ASH大会上公布的该研究结果显示，HSCT序贯CD19/CD22 CAR-T治疗复发难治B细胞淋巴瘤的总缓解率（ORR）达到90.5%，1年无进展生存（PFS）率达到85.7%，1年OS率达到90.5%。

异体CAR-T细胞在HSCT后预防性输注

张诚教授表示异体CAR-T细胞在HSCT后预防性输注同样值得关注。2016年发表的一项I期临床研究探索了HSCT后CD19 CAR-T细胞输注预防复发的疗效。该研究共入组26例患者，其中7例患者接受了自体造血干细胞移植，19例患者接受了Allo-HSCT。3例患者在Allo-HSCT后发生GVHD，其中2例患者通过激素得到控制，1例有肝病史患者在CAR-T细胞输注1个月后发生肝脏GVHD，最终死于肝衰竭。共5例患者在Allo-HSCT后死于本病复发。自体造血干细胞移植组患者的30个月OS率达到100%，30个月PFS率达到83.3%；Allo-HSCT组患者的1年OS率为63%，1年PFS率为53%，其中接受单倍型Allo-HSCT的患者1年OS率达到100%，1年PFS率达到75%。对于接受单倍型Allo-HSCT的患者，CAR-T细胞预防性输注能够带来更多临床获益。

总结

张诚教授最后总结道：CAR-T疗法和HSCT的结合具有较好的运用前景。HSCT过程中应用CAR-T疗法可有效清除残留疾病，HSCT后应用CAR-T疗法可预防疾病复发，HSCT复发后应用CAR-T疗法可为患者带来再次疾病缓解。但CAR-T疗法和HSCT的结合仍存在许多值得探索的内容，包括CAR-T的构建载体、输注细胞数量、CRS的管理、免疫抑制剂的运用等，有待后续研究的开展，为CAR-T疗法和HSCT的结合提供更多临床指导。

张诚 教授

副主任，主任医师，副教授，博士研究生导师

中华医学会血液学专委会感染学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴肿瘤学组委员

重庆市中西医结合细胞治疗专委会副主任委员

重庆市劳动能力鉴定医疗卫生专家

重庆市血液内科医疗质量控制中心秘书

主要从事白血病与细胞免疫治疗的基础与临床研究。主持军队后勤重大课题子课题、国家面上及重庆市自然科学重点、临床重点等多项课题，以第一或通讯作者在Blood、leukemia、JHO等发表SCI论文45篇，获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、重庆市科技进步一等奖2项、二等奖1项，获军队医疗成果二等奖3项，中国抗癌协会科技奖三等奖1项。担任《Biomaterial》、《JHO》、《中国药房》和《检验医学与临床》等杂志编委及审稿专家。