基于基因突变的治疗决策工具可识别从强化治疗中获益的老年AML患者

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急性髓系白血病（AML）主要发病人群为≥60岁的老年患者。虽然近年来年轻AML患者的生存率得到显著改善，但老年AML患者的生存率无明显变化。年龄较小或体能状态较好的老年AML患者目前的标准治疗仍是强化化疗，部分患者可序贯异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的巩固治疗。遗传学改变是接受强化治疗AML患者的关键预后因素，但由于老年AML的基因组特征与年轻AML患者存在差异，相关研究主要探索遗传学改变在年轻AML患者中的预后价值。虽然近期部分研究探索了更广泛的重现性遗传异常在老年AML人群中的预后价值，但相关研究结果尚无法指导老年AML患者的治疗决策。为了更好地设计开展适合老年AML患者的强化治疗和较低强度治疗的随机研究，有必要开发特定的治疗决策工具以确定哪部分老年AML患者能从“7+3”方案的治疗中获益。

研究方法

前瞻性、多中心、ALFA1200研究纳入了年龄≥60岁并接受了“7+3”方案强化化疗的AML患者。研究者根据患者37个基因的测序结果设计了一个可重复的分类系统，将纳入研究的老年AML患者进行分组，以区分患者从“7+3”方案治疗中获益的情况。此外，研究者在其他3个独立队列中对该分类系统进行了再次验证。

研究结果

ALFA1200研究自2012年9月至2016年6月期间纳入509例患者，其中471例（92%）患者具有基因检测样本及数据。研究纳入患者的中位年龄为68岁，82.8%的患者为初诊AML，中位白细胞计数为5.3×10⁹/L，80.7%的患者骨髓原始细胞≥30%，72.4%的患者在第1或2个疗程后达到完全缓解（CR）或血小板未恢复的CR（CRp）。中位随访44.8个月时，AML患者的中位无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）分别为14.8个月和21.2个月。

研究中84例患者细胞遗传学风险分层为预后不良，339例患者预后中等，13例患者预后良好，35例患者细胞遗传学未检测。不同分组患者的基因突变情况和总生存期（OS）情况有所不同。

研究中患者37个基因的测序结果显示，最常见的突变为DNTM3A突变（28.7%）、NPM1突变（27.0%）、TET2突变（21.0%）和FLT3-ITD突变（18.7%）。单变量分析显示，NPM1突变、IDH2-R140突变和DNMT3A突变与1-2个疗程治疗后更高的CR/CRp率相关（P＜0.05），而TET2突变、NRAS突变、RUNX1突变、ASXL1突变、SETBP1突变和ETV6突变与1-2个疗程治疗后更低的CR/CRp率（P＜0.05）相关。多变量分析显示，387例非细胞遗传学预后不良的患者中，NPM1突变与OS延长相关（HR：0.57，P=0.0004），而FLT3-ITD具有低（HR：1.85，P=0.0005）或高等位基因比率（HR：3.51，P＜10^-4）、DNMT3A突变（HR：1.86，P＜10^-4）、NRAS突变（HR：1.54，P=0.019）、ASXL1突变（HR：1.89，P=0.0003）与OS缩短相关。84例细胞遗传学预后不良的患者中，TP53突变（HR：2.49，P=0.0003）和KRAS突变（HR：3.60，P=0.001）是OS独立的不良预后因素。

研究者结合了7个基因（NPM1、FLT3-ITD、DNMT3A、ASXL1、NRAS、KRAS、TP53）的突变情况和细胞遗传学风险分层制定了针对老年AML患者的ALFA治疗决策工具，该决策工具将老年AML患者分为三组：细胞遗传学风险非预后不良或存在NPM1突变，FLT3-ITD低等位基因比率、DNMT3A突变、ASXL1突变、NRAS突变中包含不超过1项，或NPM1、FLT3-ITD、DNMT3A、ASXL1、NRAS均为野生型的患者为“go-go”组；细胞遗传学风险预后不良，同时存在KRAS突变或TP53突变的患者为“no-go”组；其他患者为“slow-go”组。依据上述分组模式，该研究中39.1%的患者为“go-go”组，2年OS率为66.1%；7.6%的患者为“no-go”组，2年OS率为2.8%；53.3%的患者为“slow-go”组，2年OS率为39.1%（P＜10^-5）。3个独立队列中分别有31.2%-37.7%和11.2%-13.5%的患者归为“go-go”组和“no-go”组，不同分组患者的RFS和OS存在显著的统计学差异。

研究结论

ALFA治疗决策工具是一种简单、有效的预后模型，可用于预测≥60岁AML患者接受“7+3”方案强化化疗的获益情况。

参考资料：

Raphael Itzykson, Elise Fournier, Céline Berthon,et al. Genetic identification of patients with AML older than 60 years achieving long-term survival with intensive chemotherapy. Blood. 2021 Aug 19;138（7）:507-519.