芦可替尼联合治疗，为不耐受或耐药MF患者治疗提供新解

前三期我们对芦可替尼治疗骨髓纤维化（MF）患者的生存获益以及真实世界数据作了梳理和汇总，也探讨了芦可替尼的最佳治疗时机。已明确MF患者芦可替尼治疗不仅能够缩脾和改善全身症状，还能显著延长MF患者总生存并逆转骨髓纤维化，且在真实临床实践中安全有效；而早期及一线启动芦可替尼治疗获益显著。但在芦可替尼治疗过程中，会出现血细胞下降的情况。另外，在治疗过程中，不免有些MF患者对芦可替尼的治疗不敏感或者耐药。研究者发现，芦可替尼联合治疗可支持MF患者接受稳定剂量芦可替尼治疗，让患者获益最大化。本期内容我们一起来看一看为解决各种具体问题开展的芦可替尼联合治疗探索！

血细胞减少MF患者芦可替尼新剂量方案及联合方案耐受性良好

芦可替尼是MF患者的标准治疗方法，然其治疗过程中血细胞减少的管控仍是一个挑战，一些患者由于不良事件不得不中断治疗。为尽可能减少芦可替尼治疗对血细胞的影响，同时保证治疗效果，研究者探索了新的芦可替尼剂量方案，以及芦可替尼与新型药物联合方案，这些探索可能会给MF患者提供卓越的疾病控制和变革性的临床益处^[1]。

1. 血小板低MF患者芦可替尼治疗安全有效

EXPAND研究评估了芦可替尼在基线血小板计数低（50-74×10⁹/L或75-99×10⁹/L）的MF患者中的最大安全起始剂量^[2]。数据提示，对于血小板在50~99×10⁹/L的患者，10mg bid是芦可替尼的最大安全起始剂量^[2]。在此剂量下，不同血小板计数患者脾脏反应良好^[2]。

图1 最大安全起始剂量下不同血小板计数患者最佳脾脏反应的瀑布图

2. 贫血MF患者芦可替尼新剂量方案耐受性良好

芦可替尼治疗相关贫血主要发生在前12周^[3]。REALISE研究评估了前12周接受10mg bid芦可替尼治疗，之后根据血小板计数和疗效上调至最高25mg bid这一新剂量方案在基线贫血MF患者中的疗效和耐受性^[3]。共纳入了51例伴有脾脏肿大和血红蛋白<10g/dL（排除其他原因）的MF成人患者^[3]。

芦可替尼的中位日剂量为20mg（范围8-36mg），随着研究时间的推移，日剂量≥30mg患者比例逐渐上升^[3]。

图2  不同日剂量的患者比例

研究结果显示，该芦可替尼剂量方案治疗贫血MF患者的缩脾和改善症状效果明显，70%患者可触及的脾脏长度减少了≥50%，并且未发现新的不良事件，耐受性良好^[3]。

图3  患者脾脏长度变化值

整个治疗期间，血红蛋白水平和血小板计数保持稳定，输血依赖患者的输血需求降低（图4）^[3]。

图4  输血需求

REALISE研究表明，伴脾脏肿大和/或全身症状的MF患者，无需因基线合并贫血或治疗中出现贫血而延迟或暂停芦可替尼治疗^[3]。

3. 血细胞减少MF患者芦可替尼联合PTD方案获益显著

天津血液病医院开展了一项回顾性队列研究，评估芦可替尼联合泼尼松、沙利度胺和达那唑治疗MF的疗效和耐受性^[4]。共49例MF患者纳入研究。

图5 芦可替尼及PTD方案给药剂量

结果显示，治疗期间，67.3%患者的血红蛋白（Hb）水平较基线时升高，最高上升20（7-64）g/L^[4]。

图6 治疗期间平均Hb水平较基线的变化（图A）以及患者Hb变化情况（图B）

治疗期间，77.6%患者的血小板计数（PLT）升高，最高上升143（14-489）×10⁹/L^[4]。

图7 治疗期间平均PLT水平较基线的变化（图A）以及患者PLT变化情况（图B）

55.1%的患者Hb和PLT均升高。88.9%（40/45）的患者在前12周脾脏长度减少至肋缘以下^[4]。可见，芦可替尼联合PTD方案治疗可提高MF患者对芦可替尼的耐受性，改善血细胞减少，给MF患者带来显著获益^[4]。

耐药MF患者芦可替尼联合治疗疗效显著

芦可替尼在大多数MF患者中显示出良好的缩脾和体质性症状改善效果，也可显著延长患者生存期，延缓或者逆转骨髓纤维化进程。但有部分患者对芦可替尼的反应不佳或者耐药，体现在缩脾疗效丧失、脾脏增大或者疾病进展，这时需要考虑停用芦可替尼。但一些患者面临停用芦可替尼后无药可选的局面，且停用芦可替尼必然面临着症状加重的问题。

1. 耐药患者芦可替尼联合BCL-2抑制剂治疗疗效显著

Navitoclax是一种口服小分子B细胞淋巴瘤2家族蛋白（BCL-XL、BCL-2 和 BCL-W）抑制剂，在骨髓增殖性肿瘤来源的细胞系中显示出细胞毒活性^[5]。其与芦可替尼联合是否会克服JAK抑制剂的耐药问题，为MF患者提供一种新的治疗方案？

图8 芦可替尼和navitoclax在TAK/STAT信号通路中的潜在作用方式

REFINE（NCT03222609）这项单臂多中心2期研究分析了接受≥12周芦可替尼治疗、且有持续性脾脏肿大，需要新的治疗的MF成人患者接受芦可替尼联合navitoclax治疗的缩脾、症状改善效果以及不良反应和安全性^[5]。

图9 研究设计

2020年EHA会议报道了前期34名患者接受芦可替尼+ navitoclax治疗的中期结果^[5]。结果显示，43%的患者的脾脏体积比基线缩小≥35%（SVR 35），其中30%的患者在第24周时达到了SVR35^[5]。25%的患者的骨髓纤维化分级降低≥1级。17例可评估患者中有11例在第24周时总症状评分（TSS）减少，其中6名患者（35%）的TSS减少≥50%^[5]。

2021年EHA会议上更新结果显示，SVR35的中位反应持续时间为13.8个月（95%CI：8.2-未达到）^[6]。中位随访105周时未达到中位OS（图10），24个月时的OS估计值为84%（95% CI：63.0%–93.9%）^[6]。

图10 总生存的Kaplan-Meier曲线

报告的最常见不良事件是血小板减少症，可通过剂量调整控制并逆转，没有发生明显的出血事件^[5]。

研究提示芦可替尼+navitoclax联合方案疗效显著，耐受性良好，有希望成为MF患者预防或逆转JAK2抑制剂耐药性和改变MF生物学的重要治疗选择^[6]。

2. 反应不佳患者芦可替尼联合PI3Kδ抑制剂治疗疗效良好

芦可替尼持续抑制JAK通路的过程中，由于持续的PI3K/AKT激活，可能会使一些患者反应不佳^[7]。高选择性PI3Kδ抑制剂parsaclisib靶向PI3K/AKT，其与芦可替尼联合是否会对芦可替尼反应不佳MF患者的疾病产生临床相关影响^[7-9]？

一项2期研究（NCT02718300）评估了芦可替尼联合parsaclisib在芦可替尼反应不佳（芦可替尼治疗≥6个月后左肋下可触及脾脏>10cm，或者左肋下可触及脾脏有5-10cm并伴有1项症状评分≥5分，或两项症状评分≥3分）患者中的最佳剂量和疗效^[7]。患者保持稳定的芦可替尼剂量（5-25mg bid），parsaclisib剂量及流程如下图^[7]。

图11 芦可替尼联合parsaclisib的剂量及流程

注：QD，每天一次；QW，每周一次；RUX：芦可替尼

2020年EHA会议报道结果显示，芦可替尼联合parsaclisib可进一步缓解对芦可替尼反应欠佳的MF患者的脾脏肿大和骨髓纤维化症状，QD parsaclisib给药似乎比QD/QW更有效^[7]。并且，联合疗法的安全性可耐受^[7]。

图12 两组可触及脾脏长度随时间的平均变化

2021年EHA会议上两项随机双盲安慰剂对照3期研究LIMBER-304（NCT04551053）和LIMBER-313研究（NCT04551066）旨在探索芦可替尼联合Parsaclisib相比芦可替尼联合安慰剂在芦可替尼反应不佳MF患者中的疗效和安全性^[8-9]。目前研究均在进行中，期待两项大型研究结果为芦可替尼治疗反应不佳MF患者带来希望。

初治MF患者芦可替尼联合治疗缩脾效果明显

1. 芦可替尼和BETi在JAK抑制剂初治患者中协同显效

溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白家族参与调节多种促纤维化通路靶基因的转录，是降低MF患者纤维化程度的潜在新治疗靶点^[10]。Pelabresib是一种口服BET抑制剂（BETi），在经严重治疗的MF患者中显示出临床活性，在临床前研究中，BETi联合芦可替尼治疗可协同减少脾脏体积^[10-11]。因此，芦可替尼联合pelabresib有望在MF患者中实现更高的脾脏反应^[10]。2021年EHA会议上EP1085研究报道了先前未接受JAK抑制剂治疗的78例MF患者芦可替尼联合pelabresib治疗的疗效，患者基线特征如下表^[10]。

表1  患者基线特征

在第24周时，67% (42/63) 患者达到了SVR35^[10]。亚组分析显示，在风险评分、MF亚型、基线血小板计数和基线脾脏大小等各亚组中，联合治疗一致显示出良好的缩脾效果（图13）^[10]。另外，无论突变状态如何，患者都获益显著，包括通常预后较差的ASXL1突变亚组^[10]。

图13 第24周时脾脏体积较基线下降百分比的亚组分析

结语

MF是一种骨髓增殖性肿瘤，除巨核细胞增殖和进行性骨髓纤维化外，还具有髓外造血导致的脾脏肿大、骨髓衰竭导致的血细胞减少和全身症状等临床特征^[12]。诊断时近40%的患者血红蛋白<10 g/dL，患者的生存期缩短，生活质量下降^[12]。芦可替尼在改善MF患者脾脏肿大、MF相关症状和生活质量方面有显著疗效，也可给患者带来生存获益。然而，芦可替尼治疗中的血细胞减少仍是MF管理中的一个挑战。此外，并非所有患者都对芦可替尼有反应，一些患者在治疗期间失去反应，一些患者对芦可替尼的反应不佳。现有研究显示：①血细胞减少患者改变芦可替尼剂量方案或联合PTD方案治疗耐受性良好；②芦可替尼耐药或反应不佳者联合治疗疗效显著；③初治MF患者芦可替尼联合治疗缩脾效果明显。研究者还在进一步探索不耐受芦可替尼或耐药MF患者的最佳芦可替尼治疗组合，期待未来这些研究能让更多的MF患者获益。

参考文献：

[1] Ross D, et al.2021 EHA. Abstract: PB1723.

[2] Vannucchi A M , Boekhorst P , Harrison C N , et al. EXPAND, a dose-finding study of ruxolitinib in patients with myelofibrosis and low platelet counts: 48-week follow-up analysis[J]. Haematologica, 2018, 104(5):947-954.

[3] Cervantes F, Ross DM, Radinoff A, et al. Efficacy and safety of a novel dosing strategy for ruxolitinib in the treatment of patients with myelofibrosis and anemia: the REALISE phase 2 study. Leukemia. 2021.

[4] Zefeng Xu, et al. 2020 EHA.Abstract: EP1116.

[5] Harrison C, et al.2020 EHA. Abstract: EP1081.

[6] Harrison C, et al.2021 EHA. Abstract: EP1078.

[7] Yacoub A, et al.2020 EHA. Abstract: S216.

[8] Yacoub A, et al.2021 EHA. Abstract: PB1715.

[9] Yacoub A, et al.2021 EHA. Abstract: PB1716.

[10] Kremyanskaya M, et al.2021 EHA. Abstract: EP1085.

[11] Kleppe M, Koche R, Zou L, et al. Dual targeting of oncogenic activation and inflammatory signaling increases therapeutic efficacy in myeloproliferative neoplasms[J]. Cancer Cell. 2018;33(4):785–787.

[12] Perkins A C , Burbury K , Lehmann T , et al. Adore: A Randomized, Open-Label, Phase 1/2 Open-Platform Study Evaluating Safety and Efficacy of Novel Ruxolitinib Combinations in Patients with Myelofibrosis[J]. Blood, 2020, 136(Supplement 1):52-53.

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