张曦教授：AML/MDS造血干细胞移植后的维持治疗 | 第十六次全国白血病淋巴瘤学术会议

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由中华医学会、中华医学会血液学分会、中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组主办，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、中国科学技术大学附属第一医院承办的中华医学会第十六次全国白血病·淋巴瘤学术会议于2021年10月8-10日在安徽省合肥市举办。本次大会上，陆军军医大学第二附属医院张曦教授进行了“急性髓系白血病（AML）/骨髓增生异常综合征（MDS）造血干细胞移植后的维持治疗（表观遗传学调控）”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

目前AML/MDS患者接受造血干细胞移植（HSCT）比例逐渐升高，我国接受HSCT的患者中约35%为AML/MDS患者。张曦教授表示，“北京方案”的出现使HSCT的供者来源情况得到显著改善，移植物抗宿主病（GVHD）的管理目前也不再是棘手的难题，目前HSCT面临的主要难题在于HSCT后的复发，复发也是AML/MDS患者HSCT后死亡的主要原因。HSCT后需要进行合理的免疫调控，避免患者的复发，提升HSCT的效率。

张曦教授随后就表观遗传学调控应用于HSCT的基本原理进行了介绍。表观遗传学改变可导致肿瘤抑制基因和诱导细胞凋亡、分化基因的转录抑制；表观遗传学调控对染色质的修饰是可逆的；阿扎胞苷、地西他滨等表观遗传学药物的治疗具有免疫调节功能。HSCT后表观遗传学的调控分为维持治疗、抢先治疗、挽救治疗三个部分。张曦教授表示，HSCT后表观遗传学调控的时机应尽早，以获得更好的疗效，避免患者的疾病复发。

HSCT后维持治疗策略

张曦教授表示，理想的维持治疗选择应具有较好的抗肿瘤活性和可及性、对供体细胞具有积极影响、可增加恶性肿瘤细胞的免疫原性，同时无骨髓毒性、HSCT后可早期用药。表观遗传学药物是理想的HSCT后维持治疗药物，相关研究显示，HSCT后使用去甲基化药物（HMA）阿扎胞苷进行维持治疗可有效降低患者GVHD的发生风险，同时保留移植物抗白血病（GVL）效应，延长患者的生存。地西他滨同样是HSCT后较好的维持治疗选择，多项研究显示可改善HSCT后患者的预后。但相关研究中地西他滨在HSCT后维持治疗中的使用剂量各不相同，因此一项I期研究探索了HSCT后地西他滨维持治疗的剂量选择，研究结果显示，地西他滨的平均维持治疗剂量为7mg/m²/天。

HMA和其他药物的联合方案同样可作为HSCT后的维持治疗选择。2020年公布的一项研究结果显示，HSCT后使用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Panobinostat联合地西他滨方案的维持治疗可降低AML患者的复发率，改善AML患者的预后。另有研究探索了阿扎胞苷联合抗体药物偶联物Gemtuzumab Ozogamicin（GO）作为高危AML患者HSCT后的维持治疗选择。研究结果显示该维持治疗方案耐受性良好，相比于对照组，实验组患者的1年总生存（OS）率（68.8% vs 47.9%；P=0.13）和1年无疾病生存（DFS）率（57.0% vs 36.5%；P=0.24）均更高。

HSCT后抢先治疗策略

II期RELAZA研究评估了阿扎胞苷抢先治疗在HSCT后AML/MDS患者中的疗效，研究结果显示阿扎胞苷单药抢先治疗能显著提高供体细胞嵌合率（DC），同时延迟血液学复发时间。50%的患者DC＞80%，30%的患者DC＜80%且未复发。但该研究中3-4级不良事件（AE）发生率较高，80%的患者出现中性粒细胞减少症，65%的患者出现血小板减少症。RELAZA2研究进一步探索了阿扎胞苷作为HSCT后单药抢先治疗的疗效，研究结果显示，阿扎胞苷单药抢先治疗的6个月DFS率为58%（95%CI：44%-72%），最常见的3-4级AE为中性粒细胞减少症（85%）。

HSCT后挽救治疗策略

阿扎胞苷单药在HSCT后挽救治疗中的疗效相对逊色。一项II期研究纳入39例HSCT后早期复发的AML/MDS患者，接受阿扎胞苷单药挽救治疗。研究结果显示，阿扎胞苷治疗6个月后仅3例患者达到完全缓解（CR），总缓解率（ORR）仅为31%，2年OS率为25%。

鉴于单药挽救治疗方案效果较差，部分研究对多药联合挽救方案的疗效进行了探索。英国Viola研究探索了阿扎胞苷联合Bcl-2抑制剂维奈克拉作为HSCT后挽救治疗方案的疗效。研究结果显示，47%（7/15）的患者达到主要临床缓解（MCR），达到疾病缓解的患者中位OS为27个月，未达到疾病缓解的患者中位OS为10个月。

HSCT后并发症的防控

表观遗传学药物可有效预防AML/MDS患者ASCT后GVHD的发生，改善患者的预后。一项研究探索了HSCT后运用HDAC抑制剂伏立诺他联合他克莫司或甲氨蝶呤预防GVHD的情况。研究结果显示，该方案的安全性良好，HSCT后慢性GVHD的累积发生率为29%，急性GVHD的累积发生率为22%。伏立诺他对于接受ASCT的AML/MGS患者具有明显的预防GVHD的作用。中山大学孙逸仙纪念医院儿科团队探索了HDAC抑制剂西达本胺作为维持治疗对并发症的防控情况。研究结果显示，西达本胺维持治疗可有效降低患儿急性GVHD的发生率。

张曦教授团队同样开展了一项研究，自中国12个中心纳入204例高危AML患者，探索了粒细胞集落刺激因子（G-SCF）预激小剂量地西他滨预防AML患者HSCT后复发的效果。研究结果显示，G-SCF预激小剂量地西他滨可显著减少AML患者HSCT后的复发率（15.0% vs 38.3%；HR：0.32；P＜0.01），同时显著提升2年LFS率（81.9% vs 60.7%；HR：0.38；P＜0.01）和2年OS率（85.8% vs 69.7%；HR：0.45；P=0.01），实验组与对照组患者2年慢性GVHD发生率无显著差异（23.0% vs 21.7%；HR：1.07；P=0.82），实验组患者相比于对照组患者NK细胞、CD8+T细胞、Treg细胞水平升高。该方案安全性良好，最常见的毒副反应为中性粒细胞减少症，无患者因毒副反应死亡。亚组分析显示，实验组不同亚组预防复发效果均优于对照组。

总结

张曦教授最后总结道：表观遗传学药物具有改善HSCT后生存的作用，可减少ASCT后疾病复发，减轻GVHD，是HSCT后早期复发有效的治疗手段。表观遗传学药物与不同作用机制药物联合是HSCT后维持治疗的新趋势。

张曦 教授

主任医师、教授、博士（后）导师、长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任

中国人民解放军血液病中心主任

中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长

中国医师协会血液科医师分会常务委员

第五、六届重庆市医学会血液病专委会主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员

中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员

主持国家、省部级课题39项；SCI论文72 篇，最高IF 44.5；主编/副主编4部；第一完成人获国家科技进步二等奖1项，中华医学科技一等奖1项，重庆市科技进步一等奖2项，省部级科技成果二等奖4项；获国家发明专利16项

获中国肿瘤青年科学家奖、全军拔尖人才、重庆市首席专家工作室领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市学术技术带头人、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、首批陆军科技英才；JHO，Leukemia、Science Bulletin等编委和审稿专家