黄河教授：通用型CAR-T细胞研究新进展 | 第十六次全国白血病淋巴瘤学术会议

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由中华医学会、中华医学会血液学分会、中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组主办，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、中国科学技术大学附属第一医院承办的中华医学会第十六次全国白血病·淋巴瘤学术会议于2021年10月8-10日在安徽省合肥市举办。本次大会上，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授进行了“通用型嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）研究新进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

黄河教授首先对CAR-T疗法的现状和通用型CAR-T的优势进行了简单介绍。CAR-T细胞治疗技术是医学领域的重大革命，目前FDA已批准5款CAR-T产品上市，用于血液肿瘤的治疗。CAR-T疗法在急性白血病中的完全缓解（CR）率可达70%-90%，在多发性骨髓瘤（MM）患者中的CR率超过60%，在恶性淋巴瘤中的CR率可达50%。但目前大部分CAR-T产品需要个体化制备，治疗过程中存在一些困难和挑战。较长的制备时间可能导致患者因疾病进展而无法回输T细胞，增加治疗风险。较高的制备失败率以及部分患者T细胞水平过低也可能影响患者的治疗结局。此外，个体化制备也导致目前CAR-T产品的价格相对昂贵，治疗负担较重。

黄河教授表示，为使更多患者能够从CAR-T疗法中获益，通用型CAR-T是目前重要的研究方向。通用型CAR-T无需漫长的制备等待时间，可避免相关治疗风险。同时通用型CAR-T来源自健康供者，T细胞活性强，可有效避免肿瘤污染。此外，通用型CAR-T的工业化生产过程可有效降低成本和治疗费用，降低患者医疗负担，增加可及性。

黄河教授随后对目前通用型CAR-T的临床数据进行了简单介绍。2018年ASH大会上报告的研究结果显示，通用型CAR-T治疗B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的CR/伴血液学未完全恢复的完全缓解（CRi）率达到82%，微小残留病（MRD）阴性率达到71%。2019年ASH大会上公布的一项研究结果显示，通用型CAR-T治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的总缓解率（ORR）达到66.7%。2020年ASCO大会上公布的研究结果显示，通用型CAR-T治疗B-NHL的ORR达到63%，CR率达到37%。该研究中通用型CAR-T的安全性良好，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率仅为5%。

靶向B细胞血液病通用型CAR-T细胞研究新进展

第一代通用型CAR-T细胞CTA101同时靶向CD19和CD22，通过CRISPR/Cas9敲除TRAC位点以及CD52基因，以避免宿主免疫排异。黄河教授团队开展的一项研究探索了CTA101在复发难治B-ALL中的疗效。该研究共入组6例患者，所有患者均接受预处理化疗，并输注CTA101产品，入组至输注时间不超过8天。研究结果显示，CTA101治疗复发难治B-ALL安全性良好，目前尚无剂量限制性毒性（DLT）、移植物抗宿主病（GVHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生，研究中发生的3级CRS在使用托珠单抗和糖皮质激素后7天内可恢复，同时未检测到复制能力强的慢病毒（RCL）。CTA101治疗复发难治B-ALL的CR/CRi率达到83.3%（5/6），中位随访4.3个月（范围：2-8）时，3例达到CR/CRi的患者仍为MRD阴性状态。1例患者在缓解状态下接受异基因造血干细胞移植。此外，研究中CAR-T细胞在外周血的扩增情况良好。通过qPCR监测6例患者体内的CAR-T细胞扩增情况，发现均在第10-14天达到峰值，CTA-101在体内的中位持续时间达到42天。在治疗后第28天通过流式细胞术监测，5例患者仍可观察到CAR-T细胞扩增。黄河教授表示，期待后续多中心研究的开展，进一步验证CTA-101的疗效。

靶向T细胞血液病通用型CAR-T细胞研究新进展

黄河教授表示，目前靶向T细胞血液病通用型CAR-T细胞仍面临许多挑战。首先肿瘤性T细胞可能污染CAR-T细胞，需要研发CAR-非T细胞（如CAR-NK、CAR-Mac等）或制备异基因CAR-T细胞。其次CAR-T细胞回输患者体内后自杀伤，需要选择合适的T细胞靶点，通过基因编辑技术敲除T细胞相关分子。此外，CAR-T细胞治疗后T细胞缺乏也是一项挑战。需要研发具有“安全开关”的CAR-T细胞，或在患者CAR-T细胞治疗后桥接异基因造血干细胞移植。

北京博仁医院潘静教授团队开展了一项供者来源CD7 CAR-T细胞治疗T细胞白血病的研究。该研究共纳入20例患者，其中12例患者异基因造血干细胞移植后复发，8例患者既往未接受过移植。移植后复发患者均采用原来供者的T细胞制备CAR-T，未移植患者采用半相合或全相合供者T细胞制备CAR-T。研究结果显示，17例患者达到CR，1例患者髓外病变缩小，2例患者因CD7表达缺失不能达到CR或复发，其中CD7阴性复发患者检测到CD7外显子基因突变致CD7表达缺失。CD7 CAR-T的毒副反应可控，≥3级CRS的发生率仅为10%，无≥2级ICANS发生。此外，该研究发现供者来源的CD7 CAR-T扩增明显。CD7阴性T细胞大量代偿性扩增，发挥细胞免疫功能，避免严重感染发生。

干细胞来源不同底盘CAR免疫细胞研究新进展

干细胞来源不同底盘CAR免疫细胞具有克隆扩增潜力强、多基因操作易实现、细胞一致性高的优势。相关研究从诱导性多能干细胞（iPSC）来源的NK（iNK）细胞招募T细胞，并与T细胞和抗PD-1抗体协同，进一步促进炎症细胞因子的产生和肿瘤杀伤作用。通过该方法制备的iPSC来源CD16增强NK细胞治疗B细胞淋巴瘤的部分缓解（PR）率达到72.7%（8/11），通过该方法制备的iPSC来源CD19 CAR-NK细胞在体外及小鼠体内同样具有很强的杀伤功能。

除iPSC来源CAR-NK细胞外，脐血来源CAR-NK细胞同样具有较好的治疗前景。相关研究纳入了11例NHL或慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者接受脐血来源CAR-NK细胞治疗，研究结果显示脐血来源CAR-NK细胞安全性良好，无CRS、神经系统毒性、GVHD发生。8例患者获得疾病缓解，其中4例NHL患者和3例CLL患者达到CR。CAR-NK细胞在体内扩增并在体内维持低水平至少12个月。

总结

黄河教授最后总结道：通用型CAR-T细胞具有制备费用少的优势，可减少患者经济负担。通用型CAR-T细胞对于复发难治ALL具有较好的疗效，尤其是自体CAR-T细胞无法制备的患者或T细胞ALL患者。但通用型CAR-T细胞在体内持续时间欠持久，仍有待进一步完善。对于T细胞ALL患者，靶向CD7 CAR-T同时清除CD+7正常T细胞有可能增加感染风险，临床上需加强预防。多基因编辑强化功能是干细胞来源的细胞治疗未来重要的发展方向。

黄河 教授

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学求是特聘教授，浙江大学医学院附属第一医院院长，浙江大学医学院副院长

浙江大学血液病研究所所长

浙江大学医学院附属第一医院血液骨髓移植中心主任

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长

中华骨髓库专家委员会副主任委员

浙江省医学会血液学专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会血液学专业委员会主任委员

亚太血液造血干细胞移植学会常委