2021 CSCO丨李志铭教授：霍奇金淋巴瘤的治疗进展

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第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行，本届大会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。大会继续秉承CSCO的根本宗旨，在特殊时期采取新的形式积极开展学术交流活动，促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。本次CSCO大会上，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授进行了“霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

初治霍奇金淋巴瘤的治疗进展

李志铭教授首先对初治HL的研究进展进行了介绍。今年ICML大会上公布了ALLICANCE研究结果，该研究探索了PET-CT指导的治疗策略（2个疗程ABVD方案治疗后进行PET-CT评估，阳性患者接受4个周期的增强BEACOPP方案和受累野放疗[IFRT]，阴性患者继续接受4个周期的ABVD方案治疗）在I/II期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）中的疗效。研究结果显示，PET-CT指导的治疗策略可为cHL患者带来无进展生存期（PFS）的获益，78%的患者无需接受放疗或增强BEACOPP方案治疗，中期PET-CT评估对于cHL治疗存在重要的指导价值。

本次ICML大会上还公布了EORTC/FIL/LYSA H10研究和英国NCRI RAPID研究结果，两项研究评估了PET-CT检测阴性的初治局限期cHL患者接受ABVD方案治疗后放疗的必要性。研究结果显示，ABVD方案治疗后PET-CT检测阴性的局限期HL患者省略放疗可导致早期（＜2年）复发概率增加。对于ABVD方案治疗后的早期cHL患者，放疗仍具有必要性。

今年EHA大会上公布的一项研究探索了增强BEACOPDac方案（将增强BEACOPP方案中的甲基苄肼替换为达卡巴嗪）在晚期HL患者中的疗效和安全性。研究结果显示，与增强BEACOPP方案相比，增强BEACOPDac方案在疗效上相似，HL患者接受两种方案治疗后的PFS无明显差异。同时增强BEACOPDac安全性更具优势，患者住院治疗的选择性天数更低（3.74 vs 5.83；P=0.118），接受的红细胞输血显著更少（1.93单位 vs 4.16单位；P＜0.001）。

除上述化疗方案的研究进展外，靶向治疗药物近年来也在HL中取得一定进展。今年EHA大会上公布了探索维布妥昔单抗（BV）联合化疗治疗初治III/IV期cHL的ECHELON-1研究5年随访结果。中位随访60.9个月时，相比于ABVD组，BV+AVD组的PFS获益更为显著（5年PFS率：82.2% vs 75.3%；P=0.002）。同时BV+AVD方案治疗后85%的患者外周神经病变（PN）症状完全缓解或改善。BV联合化疗方案可为初治cHL患者实现持久PFS获益，同时安全性可控。

该研究的亚组分析则探索了BV+AVD方案在青少年和年轻成人cHL患者中的疗效和安全性。研究结果显示BV+AVD方案在＜30岁和＜40岁cHL患者中同样带来PFS的获益（＜30岁患者5年PFS率：87.1% vs 79.9%；＜40岁患者5年PFS率：86.3% vs 79.4%）。BV+AVD方案在＜30岁和＜40岁cHL患者中的安全性同样良好，分别有88%和89%的患者PN症状缓解或改善。对于青少年和年轻成人cHL患者，BV+AVD方案同样可作为推荐治疗方案。

另有一项I/II期研究探索了BV+AVD方案治疗初治儿童晚期cHL患者的疗效和安全性。研究结果显示BV+AVD方案在儿童晚期cHL中的总缓解率（ORR）达到81%，完全缓解（CR）率达到76%，同时安全性可控。该方案在儿童晚期cHL中疗效显著，与ECHELON-1研究中观察到的成人患者的疗效和安全性一致。

今年ICML大会上公布的一项II期研究探索了BV联合AD方案在I/II期cHL患者中的疗效和安全性。研究结果显示该联合方案的CR率高达97%，4年PFS率和总生存（OS）率分别为88%和100%，且早期预后良好患者与预后不良患者CR率和PFS无差异，同时安全性可控。李志铭教授表示，在cHL患者普遍获得较好疗效的情况下，安全性更好、毒性更低的联合治疗方案值得进一步的探索。

德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）开展的一项II期研究则探索了两种增强BEACOPP为基础的方案联合BV（BrECADD方案：BV、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、达卡巴嗪、地塞米松；BrECAPP方案：BV、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、甲基苄肼、泼尼松）治疗初治晚期cHL患者的疗效和安全性。研究结果显示，中位随访34个月时，BrECADD方案和BrECAPP方案的3年PFS率分别为89.7%和90.2%，3年OS率分别为95.4%和100%。两种治疗方案在初治晚期cHL患者中疗效确切且安全性可控，可作为增强BEACOPP方案的替代方案。

除一线治疗使用外，BV在巩固治疗中的使用同样值得关注。本次ICML大会上公布的II期BRAPP2研究探索了BV作为中期PET-CT检测阳性cHL患者一线放化疗后巩固治疗药物的疗效和安全性。研究结果显示，BV巩固治疗后cHL患者的CR率达到87.2%，2年PFS率达到90%。但是BV巩固治疗同样导致了较多不良事件（AE）的发生，29.3%的患者出现≥2级PN，并导致2例患者终止治疗。对于高危cHL患者，放化疗的基础上可以尝试使用BV进行巩固治疗。

复发难治霍奇金淋巴瘤的治疗进展

李志铭教授随后对复发难治（R/R）HL的研究进展进行了介绍。R/R HL的二线挽救治疗常用含铂类药物的化疗方案， ORR可达到60%-80%，但是这些方案的CR率相对较低（＜50%）。仍有必要探索更好的二线挽救治疗方案，改善R/R HL患者的预后。

对于R/R HL患者，BV也是一种较好的治疗药物。相关研究显示，BV单药治疗R/R HL的ORR达到75%，但是CR率仅为34%，同时缓解持续时间相对较短。BV联合其他药物的化疗方案在R/R HL中疗效更为出色，西班牙多诺斯蒂亚大学医院开展了一项研究探索BV联合苯达莫司汀作为R/R HL患者首次挽救治疗方案的疗效和安全性。今年ICML大会上公布的研究结果显示，BV联合苯达莫司汀方案的ORR达到91.7%，CR率达到75%。该方案安全性良好，研究中没有患者因为AE停止治疗。对于R/R HL患者，BV的联合方案是较好的二线挽救治疗选择。

今年EHA大会上公布了BV联合DHAP方案治疗R/R HL的长期随访结果，研究结果显示BV-DHAP方案的3年PFS率达到77%，3年OS率达到95%。此外，研究发现血清可溶性胸腺活化调节趋化因子（sTARC）可作为BV-DHAP方案治疗R/R HL的预后早期预测标志物，达到疾病缓解的患者在BV-DHAP治疗1个周期后sTARC水平下降更为显著（P=0.027）。

AETHERA研究探索了R/R HL患者ASCT后BV维持治疗的必要性。该研究中位随访30个月时，接受BV维持治疗的患者2年PFS率更高（63% vs 51%；HR：0.57；P=0.0013）。AMAHRELIS研究进一步探索了真实世界中R/R HL患者ASCT后BV维持治疗的必要性。研究结果显示接受BV维持治疗的R/R HL患者2年PFS率达到75.3%（95%CI：68.4%-84.3%），2年OS率达到96.4%（95%CI：94.2%-100%）。ASCT后BV维持治疗可有效改善R/RHL患者的生存获益，同时挽救治疗后达到完全分子学缓解（CMR）与OS改善显著相关（P=0.0018）。

高龄R/R HL患者由于基础情况较差，无法耐受高强度的化疗，这部分患者也存在未被满足的治疗需求。免疫治疗可能为这部分患者带来新的治疗选择。Keynote-204研究对比了PD-1单抗帕博利珠单抗和BV二线治疗R/R HL患者的疗效。研究结果显示，相比于BV，帕博利珠单抗治疗R/R HL患者PFS更优（中位PFS：13.2个月 vs 8.3个月；12个月PFS率：53.9% vs 35.6%），帕博利珠单抗治疗R/R HL的ORR也更高（65.6% vs 54.2%）。CheckMate812研究对比了BV单药和BV联合PD-1单抗纳武利尤单抗方案在R/R HL中的疗效，目前该研究仍在进行中，期待未来研究结果的公布，进一步验证PD-1单抗在R/R HL二线挽救治疗中的疗效。

除PD-1单抗外，部分新药也在R/R HL中展现出可观的治疗前景。一项II期研究探索了抗体药物偶联物Camidanlumab tesirine（Cami）在R/R cHL中的疗效。今年ICML大会上公布的研究结果显示，Cami治疗R/R cHL的ORR达到66.3%，CR率达到27.7%，中位PFS达到9.2个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到。对于BV和PD-1抑制剂治疗失败的R/R cHL患者，Cami提供了较好的治疗选择。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在R/R HL中的使用前景同样值得关注。一项I/II期研究结果显示，CD30 CAR-T治疗R/R HL的ORR达到62%，CR率达到51%，达到CR的患者中5例患者DOR超过1年。同时CD30 CAR-T在R/RHL中安全性良好，研究中出现的细胞因子释放综合征（CRS）均为1级，未出现剂量限制性毒性和神经系统毒性。

总结

李志铭教授最后总结道：如何提高治疗方案的有效性，控制毒性是目前HL治疗面临的难题。需要进一步探索HL的发病机制，寻找更多生物标志物指导HL的治疗。高龄HL患者的治疗目前仍面临挑战，有待更多临床研究的开展，提供更好的治疗选择。同时期待未来能够出现更多HL治疗的研究进展，指导HL的临床实践。

李志铭 教授

教授、主任医师、博士生导师、中山大学肿瘤防治中心

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

广东深抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员