2021 CSCO丨陈文明教授：复发难治多发性骨髓瘤的治疗进展

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第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行，本届大会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。大会继续秉承CSCO的根本宗旨，在特殊时期采取新的形式积极开展学术交流活动，促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。本次CSCO大会上，首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授进行了“复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性克隆性浆细胞疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10％。MM目前仍无法治愈，复发和难治是主要的临床问题。陈文明教授首先对MM患者的首次复发和多线复发的治疗管理进行了介绍。针对首次复发的MM患者，需要确定治疗的时机，选择以来那度胺或硼替佐米为基础的联合方案治疗；对于多次复发的MM患者，针对BCMA靶点的免疫疗法可为患者带来较大获益。

MM患者首次复发的治疗管理

自1999年沙利度胺上市至今，已有15款新药用于MM的治疗。陈文明教授表示新药的应用通常伴随复发难治的问题，但并非所有的复发MM需要立即治疗。当复发MM患者出现临床进展的CRAB症状（血钙升高、肾损害、贫血、骨质破坏）以及快速进展生化复发表现（高危、伴有肾脏或神经损伤、M蛋白快速升高）时需要进行治疗。

MM患者诱导治疗后接受来那度胺维持治疗复发时，可根据来那度胺耐药情况选择不同的治疗方案。III期POLLUX研究纳入了既往接受至少一种治疗方案且对来那度胺不耐药的RRMM患者，对比了Dara-Rd方案（达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松）和Rd（来那度胺、地塞米松）方案治疗RRMM的无进展生存期（PFS）。研究结果显示Dara-Rd方案的中位PFS为44.5个月，Rd方案的中位PFS为17.5个月；Dara-Rd的方案非常好的部分缓解及更好缓解（≥VGPR）率为81%，Rd方案的≥VGPR率为49%。Dara-Rd方案可作为首次复发、对来那度胺不耐药的MM患者的治疗选择。

III期CASTOR研究对比了Dara-Vd方案（达雷妥尤单抗、硼替佐米、地塞米松）和Vd方案（硼替佐米、地塞米松）治疗RRMM的疗效。研究结果显示Dara-Vd方案的中位PFS为16.7个月，Vd方案的中位PFS为7.1个月；Dara-Vd方案的≥VGPR率为63%，Vd方案的≥VGPR率为29%。Dara-Vd方案同样可作为RRMM患者的治疗方案选择。

对于来那度胺和硼替佐米均耐药的RRMM患者，可选择以卡非佐米和泊马度胺为基础的治疗方案。III期CANDOR研究对比了Dara-Kd方案（达雷妥尤单抗、卡非佐米、地塞米松）和Kd方案（卡非佐米、地塞米松）治疗既往接受过1-3种疗法的RRMM患者的疗效。研究结果显示Kd方案的中位PFS为15.8个月，Dara-Kd方案的中位PFS未达到；Dara-Kd方案的≥VGPR率为69.2%，Kd方案的≥VGPR率为48.7%；治疗第12个月时，两组患者达到微小残留病（MRD）阴性状态的完全缓解（CR）患者比例分别为12.5%和1.3%。

III期APOLLO研究对比了Dara-Pd方案（达雷妥尤单抗、泊马度胺、地塞米松）和Pd方案（泊马度胺、地塞米松）治疗既往接受过至少一种疗法（包括含来那度胺和蛋白酶体抑制剂的疗法）的RRMM患者的疗效。Dara-Pd方案和Pd方案的中位PFS分别为12.4个月和6.9个月；Dara-Pd方案的≥VGPR率为51%，Pd方案的≥VGPR率为20%。

III期OPTIMISMM研究评估了基于泊马度胺的三药联合方案在既往接受过来那度胺治疗的RRMM患者中的疗效。研究结果显示，与Vd方案相比，PVd方案（泊马度胺、硼替佐米、地塞米松）可显著延长RRMM患者的PFS（中位PFS：11.2个月 vs 7.1个月；P＜0.001）。对于一线治疗失败的RRMM患者，PVd方案相比于Vd方案可显著延长PFS（中位PFS：20.73个月 vs 11.63个月；P=0.0027）。陈文明教授表示对于来那度胺维持治疗后复发，同时硼替佐米不耐药的RRMM患者，PVd方案也是较好的治疗选择。

多次复发的RRMM患者的治疗原则

多次复发的RRMM患者目前主要采用CD38单抗联合蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂的治疗方案。但由于RRMM患者的中位总生存期（OS）会随着耐药数量的增加而缩短，常规细胞毒药物和靶向药物对于多次复发的MM患者疗效不佳。

近年来针对BCMA靶点的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法、抗体药物偶联物、双特异性抗体等新药、新疗法的出现，为多次复发的RRMM患者带来了新的治疗希望。BCMA CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel）已获得FDA批准治疗至少接受过3种治疗方案的成人RRMM患者。

部分抗体药物偶联物也已被欧美国家批准用于RRMM的治疗，其中Belantamab Mafodotin单药治疗RRMM的总缓解率（ORR）约为30%，联合泊马度胺和地塞米松后的ORR可达88%。

XPO-1抑制剂Selinexor在RRMM中的疗效同样值得关注。III期BOSTON研究结果显示，相比于Vd方案，Selinexor联合Vd方案可显著延长RRMM患者的PFS（中位PFS：13.93个月 vs 9.46个月；P=0.0075）。除硼替佐米外，Selinexor联合泊马度胺、卡非佐米、CD38单抗等药物同样可为RRMM患者带来获益。

双特异性抗体在RRMM中同样具有可观的治疗前景。相关研究结果显示，人源化BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab治疗RRMM的ORR达到65%，≥VGPR率达到58%，≥CR率达到40%。

总结

陈文明教授最后总结道：MM患者应避免过度治疗，尤其是生化复发患者需考虑具体症状后选择治疗。MM患者首次复发后对化疗相对敏感，治疗效果较好。针对多次复发的RRMM患者，多药联合策略仍然是较好的选择。相关研究显示，针对BCMA靶点的治疗效果明显，即使是多药耐药的RRMM患者仍可获得长达1-2年的疾病缓解。期待以BCMA为靶点的CAR-T疗法和双特异性抗体能够在国内上市，为广大MM患者带来更多获益。

陈文明 教授

主任医师、教授、医学博士、博士生导师

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任

北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任

首都医科大学血液病学系主任

国际骨髓瘤工作组顾问及中国多发性骨髓瘤工作组专家

中国医药教育协会血液学专业委员会主委

中国中西医结合学会血液病分会常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国医师协会血液科医师分会委员

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组成员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员