心怀希望：精神药物的第三代创新与未来

作者：Stephen M. Stahl, MD, PhD  Sabrina Segal, PhD

如今，精神科治疗正在经历第三代进展。数年前，伴随第二代进展的日渐式微，精神科与精神药理学的创新也陷入了步履维艰的状况。还好，第三代进展很快就来了。

上世纪六七十年代，第一代进展为我们带来了最早的一批精神药物，如三环类抗抑郁药，以及强镇静剂（如氯丙嗪）及弱镇静剂（如苯二氮䓬类药物）。然而，第一代进展在八十年代即宣告熄火。

上世纪九十年代，精神药物的第二代进展如火如荼，代表药物是SSRIs、SNRIs及非典型抗精神病药。然而，新世纪刚刚到来，针对精神科治疗的悲观情绪再度开始蔓延，大型药厂也开始抛弃精神药物的研发项目，将目光转向其他领域。

令人惊讶的是，今天精神药物研发的新希望并非来自那些传统大厂，而是主要来自一些小型创新药企，这些公司已经发现了若干新的治疗靶点。并且，精神药物的创新正在遵循新的范式，即不再局限于DSM-5疾病分类，而是愈发关注横跨不同精神疾病的症状域（跨诊断模型）。

那么问题来了：精神药物的第三代创新中出现了哪些新的作用机制？

精神病性障碍

针对上述问题，本文无法一一举例说明，但有两个治疗精神病性障碍的例子值得提及。近七十年来，它们首次不再试图阻断突触后多巴胺D2受体，而是通过激活其他神经递质系统发挥疗效——这些递质系统在“网络”的上游位置与多巴胺神经元发生了关联。

图1 TAAR1激动剂减少突触前多巴胺合成（Stahl SM. 2021）

例如，痕量胺相关受体1（TAAR1）激动剂以突触前（而非突触后）多巴胺神经元作为靶点。目前认为，精神病性障碍患者突触前多巴胺合成及释放过多；突触前的多巴胺合成减少之后，我们就不必阻断突触后的多巴胺受体了。

图2 突触前M4受体激动剂减少多巴胺释放（Stahl SM. 2021）

与之类似，毒蕈碱胆碱能受体1和4激动剂作用于上游兴奋性胆碱能神经元，降低其对多巴胺神经元的刺激，进而减少多巴胺的释放。这样一来，我们也不必再使用通过阻断突触后多巴胺受体起效的抗精神病药了。

事实上，5-HT也存在类似的机制，即可以在上游减少对多巴胺释放的刺激，而阻断5-HT2A受体的确展现出了抗精神病疗效。此外，一系列试图通过增强受损的谷氨酸能效应治疗精神病性障碍的治疗手段也正在接受研究的检验。

抑郁

精神药物另一个重要的创新领域在于快速诱导神经发生，而后者与抑郁症状的快速改善有关，即便是那些传统治疗手段效果不佳的患者。

例如，阻断NMDA受体与快速出现神经发生有关；据推测，后者可推动抑郁的快速康复。上述概念的证据最早来自静脉给药的氯胺酮，随后是经鼻给药的艾司氯胺酮，现在则是口服给药的NMDA受体拮抗剂右美沙芬（与安非他酮或奎尼丁联用）及艾司美沙酮。有趣的是，同一种机制还有望通往阿尔茨海默病患者激越的新型治疗手段。

图3 两种类型的GABA-A介导的抑制均对神经活性类固醇敏感（Stahl SM. 2021）

另一种潜在的快速抗抑郁机制来自神经活性类固醇。此类药物可对GABA-A受体产生新颖的效应，而GABA-A受体则对苯二氮䓬不敏感。

最后，作用于5-HT受体的致幻药物，如裸盖菇素及3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺（MDMA），似乎既可以快速诱导神经发生，也可以快速抗抑郁。

老药新用

除此之外，一些已获批上市的精神药物也在其他精神障碍的治疗中初步展现出了潜力，如：

▶ 卢美哌隆治疗双相抑郁，以及作为SSRIs/SNRIs的增效药物治疗单相抑郁；

▶ 卡利拉嗪作为SSRIs/SNRIs的增效药物治疗单相抑郁；

▶ 依匹哌唑治疗阿尔茨海默病痴呆患者的激越，以及治疗创伤后应激障碍；

▶ 匹莫范色林治疗精神分裂症阴性症状，以及治疗痴呆相关精神病。

显而易见，精神药物的未来将令人惊喜。

信源：Stahl SM, Segal S. The third generation of therapeutic innovation and the future of psychopharmacology. Current Psychiatry. 2021 December;20(12):6-8, 25 | doi: 10.12788/cp.0199