阿立哌唑增效抗抑郁，最佳剂量是多少？

医脉通导读

本项研究是首项探讨阿立哌唑增效抗抑郁的剂量-反应meta分析。结果显示，尽管指南推荐的剂量范围为2-15mg，但在2-5mg的低剂量下，阿立哌唑增效治疗即可获得大部分疗效收益，而超过10mg似乎不会带来额外获益。

以抑郁严重度下降≥50%作为有效的定义，则阿立哌唑增效抗抑郁的半数有效量（ED50）为1.7mg，95%有效量（ED95）为4.0mg。

基于安慰剂组数据推算，阿立哌唑4.0mg（ED95）增效抗抑郁的有效率为36%，副作用停药率为4%，全因停药率为10%。

————————

医脉通编译，未经授权请勿转载。

抗抑郁药单药治疗反应不佳时，联用非典型抗精神病药（如阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奥氮平、依匹哌唑）有望为抑郁症患者带来获益。其中，阿立哌唑是最早获批用于增效抗抑郁的非典型抗精神病药，也是相关研究证据最多的一种，临床应用广泛。

问题在于，针对阿立哌唑增效抗抑郁的推荐剂量，不同指南说法不一且范围很大，从2-15mg不等。过于宽泛的范围容易让临床无所适从，甚至导致一些患者使用过高的剂量，增“效”治疗变成增“负”治疗。

研究简介

为探索阿立哌唑用于增效抗抑郁时的最佳剂量，东京武藏野医院Yuki Furukawa博士及其合作者开展了一项系统综述及剂量-反应meta分析。该研究11月15日在线发表于Br J Psychiatry（影响因子 9.319）。

研究者系统检索了多个主流数据库2021年2月16日之前收录的、评估阿立哌唑增效抗抑郁的短期随机对照研究。这些研究均至少采用评分者盲法设计，研究对象均为18岁及以上、对至少一轮抗抑郁药治疗反应不佳的抑郁症患者。为尽可能接近当前的临床实践，起始使用三环类抗抑郁药治疗的患者比例≥20%的研究被排除在外；针对存在严重躯体共病者及产后抑郁患者的研究同样未被纳入。

研究者重点关注了以下三个指标的剂量-反应关系：疗效（治疗有效定义为抑郁严重度下降≥50%），耐受性（因不良反应停药），可接受度（全因停药）。具体研究设计详见原始文献（开源）。

研究结果

研究者从2,678篇题录中筛选出10项符合入组标准的研究（7项发表研究，3项未发表研究），包括2个固定剂量治疗组、9个可变剂量治疗组及10个安慰剂组。3项未发表研究均只提供了耐受性数据，而未提供疗效及可接受度数据，导致评估疗效、耐受性、可接受度的研究数量分别为7项、10项、7项。

这些研究共纳入了2,625名患者，其中活性药物治疗组及安慰剂组分别为1,364人和1,261人。患者主要来自北美（57.0%）和日本（33.7%），平均年龄42.3岁（s.d. = 11.1），女性55.3%，基线MADRS总分平均为26.3（s.d. = 6.5），急性期中位治疗时长为6周（范围4.3-8）。

研究质量

10项研究中，有7项存在偏倚风险方面的顾虑。3项未发表研究的总体偏倚风险均较高。

疗效

图1 疗效的剂量-反应关系曲线；虚线为95%CI（Furukawa, Y. et al. 2021）

如图1，阿立哌唑2mg的疗效已显著优于安慰剂（OR=1.46, 95% CI 1.15-1.85），并在2-5mg的区间内随着剂量的增加而升高（5mg, OR=1.93, 95%CI 1.33-2.81）。5-20mg/d区间内，阿立哌唑的疗效不再随着剂量的增加而显著提升（20mg, OR=1.90, 95%CI 1.52-2.37）。

此时，阿立哌唑的半数有效量（ED50）为1.7mg（OR=1.39, 95%CI 1.13-1.72），95%有效量（ED95）为4.0mg（OR=1.88, 95%CI 1.29-2.73）。

根据GRADE框架，疗效相关证据的确信度为中。

耐受性

图2 耐受性的剂量-反应关系曲线；虚线为95%CI（Furukawa, Y. et al. 2021）

如图2，2-5mg区间内，阿立哌唑组因不良反应脱落的患者比例随着剂量的增加而升高；5mg-20mg区间内，这一比例不再随着剂量的增加而升高，但95%CI较宽，提示结论的不确定性较高。

根据GRADE框架，耐受性相关证据的确信度为低。

可接受度

图3 可接受度的剂量-反应关系曲线；虚线为95%CI（Furukawa, Y. et al. 2021）

如图3，研究涉及的剂量范围（2-20mg）内，阿立哌唑与安慰剂组的全因脱落率始终无显著差异。

根据GRADE框架，可接受度相关证据的确信度为低。

基于安慰剂组数据推算，阿立哌唑4mg（ED95）增效抗抑郁的有效率为36%（95%CI 28%-45%），副作用停药率为4%（95%CI 1%-12%），全因停药率为10%（95%CI 5%-17%）。进一步加量似乎是安全的，但疗效似乎无进一步提升。

结论 

作者指出，本项研究是首项探讨阿立哌唑增效抗抑郁的剂量反应meta分析。结果显示，虽然推荐剂量为2-15mg，但在2-5mg的低剂量下，阿立哌唑增效治疗即可获得大部分疗效收益，而超过10mg似乎不会带来额外的获益。换言之，低剂量阿立哌唑增效治疗即可实现疗效、耐受性、可接受度的最佳平衡，而这一结论也与既往一些研究结果一致。

然而，本项分析纳入的研究数量较少且存在一定的偏倚风险，对结果可靠性造成了影响。未来有必要在上述初步发现的基础上进一步开展研究，包括直接比较低剂量与高剂量阿立哌唑增效治疗的获益。

文献索引：Furukawa, Y., Hamza, T., Cipriani, A., Furukawa, T., Salanti, G., & Ostinelli, E. (2021). Optimal dose of aripiprazole for augmentation therapy of antidepressant-refractory depression: Preliminary findings based on a systematic review and dose–effect meta-analysis. The British Journal of Psychiatry, 1-8. doi:10.1192/bjp.2021.165