11种抗抑郁药治疗老年抑郁的相对有效性：真实世界证据

医脉通导读

本项针对超过20万名真实世界患者数据的分析显示，针对老年抑郁，未发现某种抗抑郁药在有效性（effectiveness）上一枝独秀；相比于舍曲林，大部分抗抑郁药并未显示出明显的优势或劣势。

然而，氟伏沙明及文拉法辛在换用其他抗抑郁药、联用增效药物及精神科入院三个转归的风险方面均高于舍曲林，差异有显著性意义；尽管幅度不大，临床仍有必要加以关注。

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抑郁障碍是老年人常见的精神障碍，显著损害功能水平及生活质量，升高失能程度及全因死亡率。老年人存在与年龄相关的药代动力学改变，常合并多种躯体疾病及合并用药，治疗依从性差；以上因素均会影响这一人群接受抗抑郁治疗时的疗效及可接受度，即总体有效性（effectiveness）。

一系列临床试验显示，包括SSRIs、SNRIs等在内的抗抑郁药可有效减轻老年患者的抑郁症状；然而，这些结果能否推广至真实世界中的老年抑郁患者，如那些因存在显著躯体共病或高自杀风险而未被纳入研究的老年患者，目前尚不明确。此时，来自真实世界的有效性证据具有重要意义。

研究简介

在这一背景下，来自中国台湾的一组研究者分析了当地医保研究数据库（NHIRD）横跨16年的数据，对不同抗抑郁药用于老年抑郁障碍患者时的有效性进行了探讨^[1]。该研究近日发表于J Affect Disord. 。

NHIRD源自台湾医保系统，后者覆盖了台湾近99%的人口，具有较好的代表性。通过使用该数据库的信息，本项研究纳入了1997年1月1日至2013年12月31日内当地被诊断为抑郁并开始使用抗抑郁药的老年（≥60岁）抑郁患者，抑郁诊断基于ICD-9-CM，随访至停用抗抑郁药或研究期结束。

研究者探讨了以下三个与有效性不佳相关的转归指标：1. 换用其他抗抑郁药；2. 联用增效药物；3. 精神科入院，并以临床常用的SSRIs类抗抑郁药舍曲林作为参照，计算了其他抗抑郁药治疗期间发生上述转归的相对风险。具体研究设计及统计学方法见原始文献。

研究结果

上述时间段内，台湾共有1,023,126名患者被诊断为抑郁障碍并使用了抗抑郁药。针对既往病史及用药史进行筛选排除后，207,946名老年抑郁患者符合入组标准，被纳入了最终分析；这些患者均使用了以下十一种抗抑郁药中的至少一种：舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、吗氯贝胺、米氮平、安非他酮。

使用各种抗抑郁药的患者中，男性比例从33.06%（度洛西汀组）至43.59% （安非他酮组）不等，平均年龄从71.12岁（帕罗西汀组）至72.68岁（舍曲林组）不等，平均日剂量/限定日剂量（ADD/DDD）从0.56（安非他酮组）至1.07（氟西汀组）不等。

平均106天的随访期内，换用其他抗抑郁药、联用增效药物、精神科入院的患者比例分别为52.24%、42.31%、1.19%。以舍曲林作为参照，调整混杂因素后，各种抗抑郁药发生上述三种转归的相对风险如表1：

表1 十一种抗抑郁药发生上述三种转归的相对风险（Hsu CW, et al. 2021）

风险显著高于舍曲林：*, p<0.05; **, p<0.001; ***, p<0.0001

风险显著低于舍曲林：†, p<0.05; ††, p<0.001; †††, p<0.0001

总体而言，绝大部分抗抑郁药在三种转归的风险上并未呈现出一致高于或低于舍曲林的趋势。例如，帕罗西汀的换药风险显著高于舍曲林，但联用增效药物的风险显著低于舍曲林；吗氯贝胺的换药风险显著高于舍曲林，但联用增效药物及精神科入院的风险显著低于舍曲林。

一些药物仅部分转归的风险高于或低于舍曲林。例如，西酞普兰仅在换药风险上显著高于舍曲林；艾司西酞普兰仅在换药风险上显著低于舍曲林；米氮平仅在精神科入院风险上显著高于舍曲林。

然而，有两种抗抑郁药发生三种转归的风险全面显著高于舍曲林，分别为氟伏沙明及文拉法辛。

基于年龄的亚组分析

针对60-70岁患者，米氮平（aHR: 1.03-2.01）、安非他酮（aHR: 1.06-1.15）在三个转归上均呈现风险高于舍曲林的趋势。

针对70岁及以上患者，西酞普兰（aHR: 1.02-1.10）在三个转归上均呈现风险高于舍曲林的趋势。

基于严重度的敏感性分析

针对抑郁障碍中较重的类型——抑郁症（MDD），艾司西酞普兰、西酞普兰、米氮平、安非他酮的换药、联用增效药物、精神科入院的总体风险均高于舍曲林，但并非在全部转归上均具有显著性意义。

结论

本项针对大规模真实世界患者样本的分析显示，针对老年抑郁患者，未发现某种抗抑郁药在有效性上一枝独秀；相比于舍曲林，大部分抗抑郁药并未显示出明显的优势或劣势。然而，氟伏沙明及文拉法辛在换药、联用增效药物及精神科入院三个转归的风险方面均高于舍曲林，差异有显著性意义；尽管幅度不大，临床仍有必要加以关注。

氟伏沙明是一系列重要CYP酶的抑制剂，包括CYP3A4及CYP1A2，可影响抗心律失常药、抗生素、他汀类药物、皮质类固醇、华法林的代谢，升高多药联用的老年患者发生不良事件及药物相互作用的风险。一项网络meta分析^[2]显示，文拉法辛用于老年人群时可造成显著副作用（头晕），但相比于安慰剂的疗效优势却无显著性意义，导致不良反应对患者的影响可能超出疗效获益。未来的研究有必要确认上述发现，并探讨两种抗抑郁药上述风险较高的原因。

文献索引：

1. Hsu CW, Tseng WT, Wang LJ, Yang YH, Kao HY, Lin PY. Comparative Effectiveness of Antidepressants on Geriatric Depression: Real-world Evidence from a Population-based Study. J Affect Disord. 2021 Oct 13:S0165-0327(21)01077-6. doi: 10.1016/j.jad.2021.10.009. Epub ahead of print. PMID: 34655698.

2. Thorlund K, Druyts E, Wu P, Balijepalli C, Keohane D, Mills E. Comparative efficacy and safety of selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in older adults: a network meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2015 May;63(5):1002-9. doi: 10.1111/jgs.13395. Epub 2015 May 6. PMID: 25945410.