双相障碍伴混合特征的药物治疗：2021年CANMAT/ISBD双相障碍推荐要点

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DSM-5提出了“伴混合特征”（with mixed features）的概念，即情感发作（符合躁狂/轻躁狂发作或抑郁发作标准）同时具有至少3项相反极情感症状。DSM-IV-TR中对混合发作的定义较为严格，必须同时满足躁狂发作和抑郁发作标准，且持续至少1周；ICD-10中混合发作的诊断标准与之类似。

图1 DSM-5中的“伴混合特征”（译自Yatham LN, et al. 2021）

2018年，加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）联合国际双相障碍学会（ISBD），对CANMAT双相障碍治疗指南进行了第四次更新。CANMAT/ISBD双相障碍管理指南反映了近年来双相障碍诊疗领域的前沿进展，对于全球双相障碍临床实践具有重要的指导意义。然而，尽管此次更新提到了伴混合特征对双相障碍治疗选择的影响，但并未针对这一常见的临床状况给出具体建议。

在这一背景下，CANMAT回顾了有关双相障碍伴混合特征的研究，使用改良后CANMAT/ISBD评分方法评定了一系列治疗手段的推荐等级，全文10月2日在线发表于Bipolar Disord.。以下简要介绍核心内容：

DSM-5躁狂发作伴混合特征

表3 DSM-5躁狂发作伴混合特征的治疗（译自Yatham LN, et al. 2021）

约三分之一的躁狂患者满足DSM-5躁狂发作伴混合特征的标准。患者常表现为焦虑、易激惹、激越，伴抑郁心境、病理性自罪、自杀倾向、快感缺失、疲乏。

目前尚无治疗手段足以被推荐为DSM-5躁狂发作伴混合特征的一线治疗，故四种二线药物，包括阿塞那平、卡利拉嗪、双丙戊酸钠、阿立哌唑，可作为初始治疗手段。

双丙戊酸钠治疗混合性及“纯”躁狂发作同等有效，且相比于锂盐可以更有效地改善混合性躁狂患者的躁狂症状，但缺乏针对抑郁症状具体转归的报告。鉴于双丙戊酸钠可有效治疗“纯”双相抑郁症状，且专家观点支持使用该药治疗躁狂发作伴混合特征患者的抑郁症状，故将其证据等级评为4级。

不推荐使用：尽管第一代抗精神病药，如氟哌啶醇，可有效治疗“纯”躁狂发作，但尚无证据证明此类药物可有效改善抑郁症状。并且，氟哌啶醇用于治疗躁狂时可能升高抑郁风险。因此，不推荐将第一代抗精神病药用于DSM-5躁狂发作伴混合特征患者。

DSM-5抑郁发作伴混合特征

表4 DSM-5抑郁发作伴混合特征的治疗（译自Yatham LN, et al. 2021）

约三分之一的双相抑郁患者满足DSM-5抑郁发作伴混合特征的标准。抑郁发作伴混合特征患者最常报告的症状包括易激惹、随境转移、思维奔逸及精神运动性激越等。

与DSM-5躁狂发作伴混合特征类似，目前尚无治疗手段足以被推荐为DSM-5抑郁发作伴混合特征的一线治疗，故两种二线药物，包括卡利拉嗪及鲁拉西酮，可作为初始治疗手段。

卡利拉嗪及鲁拉西酮在针对随机对照研究的事后分析中均显著改善了抑郁症状，但针对躁狂症状的疗效并不优于安慰剂。上述结果需谨慎解读，因为受试者入组时的躁狂症状均较轻，YMRS平均分仅为5.5（卡利拉嗪）和6.0（鲁拉西酮）。三线治疗多为临床应用经验丰富的治疗手段；然而与CANMAT/ISBD指南之前的版本一致，奥氮平、奥氟合剂、齐拉西酮的安全性/耐受性顾虑被纳入了考虑。

不推荐使用：抗抑郁药，无论单药治疗还是与其他药物联用，均不推荐用于DSM-5抑郁发作伴混合特征患者。对于正在使用抗抑郁药的抑郁发作伴混合特征患者，医生应强烈考虑减停此类药物，其间密切监测抑郁症状有无恶化。

DSM-IV混合发作

表5 DSM-IV混合发作的治疗（译自Yatham LN, et al. 2021）

躁狂与抑郁症状共存的多种情形中，DSM-IV混合发作的诊断标准最为严格，7%-28%的双相患者满足这一标准。此类患者常表现为烦躁、心境不稳、自责自罪、自杀倾向及易激惹，总体病情严重度往往高于“纯”躁狂或抑郁发作，也更容易出现焦虑症状。

相比于DSM-5，基于DSM-IV的研究证据相对丰富，有两种药物可被推荐为一线治疗，包括阿塞那平及阿立哌唑。另有若干二线（如奥氮平+锂盐/双丙戊酸钠）及三线治疗（如锂盐+双丙戊酸钠）推荐，如表5。

不推荐使用：不推荐使用唑尼沙胺及托吡酯治疗DSM-IV混合发作。

图2 躁狂与抑郁症状共存患者的简要治疗流程（译自Yatham LN, et al. 2021）

维持治疗

DSM-5躁狂发作伴混合特征

无一线及二线治疗。三线治疗包括阿塞那平、卡利拉嗪、双丙戊酸钠、奥氮平单药或联合治疗、喹硫平、卡马西平缓释剂型、电休克治疗、锂盐。

DSM-5抑郁发作伴混合特征

无一线及二线治疗。三线治疗包括卡利拉嗪、鲁拉西酮、奥氮平、喹硫平、双丙戊酸钠、电休克治疗、阿塞那平、锂盐。

DSM-IV混合发作

一线治疗：喹硫平单药及联合治疗。

二线治疗：锂盐单药治疗、奥氮平单药治疗。

三线治疗：阿塞那平、奥氮平联合治疗、卡马西平缓释剂型、双丙戊酸钠、双丙戊酸钠+卡马西平、卡利拉嗪、锂盐+双丙戊酸钠、电休克治疗。

自杀风险

混合特征可能是双相障碍患者自杀倾向最强的高危因素，自杀未遂的风险可升高至65倍。近年来的证据进一步显示，上述自杀风险的升高可能主要归咎于严重的抑郁症状。相比于“纯”躁狂发作患者，躁狂发作伴混合特征的患者自杀风险更高；然而，抑郁发作伴混合特征患者的自杀风险与“纯”抑郁发作患者相当。

如2018年CANMAT/ISBD指南，医生须回顾伴混合特征/混合发作患者的自杀高危因素，确定合适的治疗环境（如是否收入院），以尽可能确保患者的安全。安全计划、心理支持、自我照料策略可持续用于管理高危患者的自杀观念，包括那些既往有过自杀未遂和/或出院不久的患者。

（延伸阅读：双相障碍伴混合特征：重视锂盐的抗自杀效应）

文献索引：Yatham LN, Chakrabarty T, Bond DJ, Schaffer A, Beaulieu S, Parikh SV, McIntyre RS, Milev RV, Alda M, Vasquez G, Ravindran AV, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI, Rej S, O'Donovan C, Tourjman V, Kozicky J, Kauer-Sant'Anna M, Malhi G, Suppes T, Vieta E, Kapczinski F, Kanba S, Lam RW, Kennedy SH, Calabrese J, Berk M, Post R. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 2021 Oct 2. doi: 10.1111/bdi.13135. Epub ahead of print. PMID: 34599629.