SSRIs类抗抑郁药能否长期使用（上）：获益与风险

医脉通导读

确切证据显示，SSRIs维持治疗可显著降低抑郁复发风险，且使用与急性期相同的剂量可能更稳妥。另有证据显示，即使抑郁患者长期（＞5年）病情持续平稳，继续使用SSRIs（相比于停药）仍可带来显著获益。

SSRIs是经前期烦躁障碍（PMDD）的推荐治疗药物，且目前仍是证据最强的治疗手段。罹患PMDD的绝经前女性宜长期进行SSRIs维持治疗，直至绝经。

尽管SSRIs的总体安全性良好，但长期使用也并非全无风险。例如，一般健康风险（如性功能问题、体重增加及代谢异常、老年人的跌倒及低钠血症等）、快速耐药、撤药综合征等均值得关注，详见正文。

开展SSRIs维持治疗之前，应确定患者存在长期用药的适应证；当适应证不再存在，或出现超出治疗获益的风险时，应考虑减停SSRIs，而不应凭惯性长期用药。

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选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）主要包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰。目前认为，SSRIs可选择性地阻断突触前神经元钠/钾三磷酸腺苷酶依赖性5-HT转运体，抑制5-HT再摄取，进而发挥治疗效应。

SSRIs常用于治疗抑郁症（MDD）、广泛性焦虑障碍（GAD）、创伤后应激障碍（PTSD）、强迫症（OCD）及经前期烦躁障碍（PMDD）等。这些疾病多呈慢性复发-缓解病程，患者长期用药的现象相当普遍。然而，SSRIs治疗应持续多长时间，长期使用（如＞24个月）是否利大于弊，目前并无共识性的意见。

在这一背景下，美国麻省总医院Robyn P. Thom博士及其合作者于J Psychiatr Pract.发表综述，围绕长期使用SSRIs的获益与风险进行了探讨，并给出了相应的临床建议。本文简要介绍有关SSRIs长期治疗利弊的核心内容：

获益

预防抑郁焦虑复发

心境及焦虑障碍存在复发倾向。数据显示，50%的成年抑郁症患者报告称，自己的抑郁发作始于童年期；青少年抑郁患者中，30%-70%在日后复发。抑郁复发的高危因素包括女性、治疗延迟、既往抑郁发作次数多、存在残留症状等。焦虑障碍也存在类似特点。

基于上述考虑，多部主流指南建议，急性期抑郁焦虑症状缓解后应继续使用SSRIs，以预防复发。例如：

▶ 加拿大CANMAT抑郁症指南建议，急性期症状缓解后应继续使用抗抑郁药6-9个月，存在复发高危因素者继续用药至少2年。

▶ 美国APA抑郁症指南建议，急性期症状缓解后应进行4-9个月的巩固期治疗，剂量同急性期；针对既往≥3次发作的患者，以及存在复发高危因素（如残留症状、社会心理应激、抑郁起病年龄小、抑郁障碍家族史阳性）的患者，应在巩固期的基础上开展＞24个月的维持期治疗。

▶ 美国APA惊恐障碍指南建议，急性期治疗有效后，应进行至少1年的药物维持治疗。两部APA指南均未给出明确的维持治疗时长。

多项随机双盲对照研究评估了SSRIs维持治疗的防复发疗效，研究时长4个月至2年不等。

例如，一项随机双盲安慰剂对照研究纳入了140名对氟西汀开放标签治疗反应良好的复发性抑郁患者，并将其随机分入氟西汀20mg/d维持治疗组（n=70）及安慰剂组（n=70），进行48周的双盲治疗。结果显示，氟西汀组有20%的患者复发，而安慰剂组的这一比例为40%，氟西汀的优势具有显著性意义（P=0.01）。并且，氟西汀组患者持续无症状的时间也显著长于安慰剂组（295天 vs. 192天, p=0.002）。

艾司西酞普兰、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀预防抑郁复发的研究结果与氟西汀类似。此外，一项针对帕罗西汀的随机双盲对照研究显示，相比于减量，使用与急性期相同的剂量进行维持治疗的复发风险显著更低。

另有自然观察性研究显示，即便抑郁患者长期使用SSRIs单药治疗，病情持续保持平稳，继续用药仍可带来显著获益。该研究共纳入了87名病情稳定5年的抑郁症患者，其中60人继续接受SSRIs单药治疗，另外27人在随后2-5个月内逐渐减停SSRIs。结果显示，继续用药组维持缓解状态的可能性显著高于停药组（HR=4.9, P<0.001），一年内的复发率分别为26%和62%，至复发时间分别为38个月和10个月。

治疗经前期烦躁障碍

SSRIs是PMDD的推荐治疗药物，且目前仍是证据最强的治疗手段。罹患PMDD的绝经前女性宜长期进行SSRIs维持治疗，直至绝经；后者定义为连续12个月无月经周期。

针对未共病抑郁或焦虑障碍的PMDD患者，可以考虑仅在月经周期中的黄体后期出现症状时服用SSRIs；然而，对于PMDD模式不太明确或共病抑郁焦虑障碍的患者，建议持续服用SSRIs。围绝经期内，也建议PMDD患者持续服用SSRIs，因为这一时段的月经周期往往无法预测。

此外，围绝经期是应激及抑郁易感性升高的时段，不建议在这一时段停用抗抑郁药，尤其是当患者共病PMDD时。

风险

一般健康风险

患者长期（＞24个月）使用SSRIs时，医生应考虑到一系列风险。例如，尽管各种SSRIs的副作用存在一定差异，但所有SSRI均可导致头痛、消化道不适、失眠、性功能障碍、疲乏、焦虑加重等副作用，且均存在因竞争性代谢而发生药物相互作用的风险。此外，半衰期较短的SSRIs更容易发生撤药综合征。

一项纳入45项meta分析的伞形评价显示，与抗抑郁药治疗直接相关的不良健康转归很少。一些研究显示，长期使用SSRIs与某些不良事件可能存在相关性，如自杀风险升高、老年人髋部骨折、后代罹患孤独症谱系障碍、早产等围产期并发症、APGAR评分低、产后出血等，但在调整混杂因素后，上述相关性都难以令人信服。然而，我们并不能由此断定，长期使用SSRIs不存在任何风险。

（背景阅读：JAMA子刊：抗抑郁药总体安全性良好）

例如，很多人认为抗抑郁药的副作用主要发生于治疗早期，并会随着治疗的进行而逐渐改善，“忍一忍就好了”。然而，一项调查纳入了180名使用抗抑郁药3-15年的患者，发现这些患者仍存在一系列与用药相关的困扰，如：

▶ 尝试停药时发生撤药综合征（73.5%）

▶ 担心抗抑郁药有“成瘾性”（43%）

▶ 性功能问题（71.8%）

▶ 体重增加（65.3%）

一些患者表示，自己需要更多有关长期用药风险的信息，以及关于如何停用抗抑郁药的支持。

体重增加及代谢异常是长期使用抗抑郁药时需要关注的问题之一。例如，一项纳入119,608名5-20岁患者的队列研究显示，SSRIs及SNRIs与2型糖尿病发病风险的升高显著相关，且使用时间更长、累积剂量更大、日剂量更高时，上述相关性更强。另有研究显示，至少一部分SSRIs与代谢综合征的临床及生化因素相关，使用SSRIs的患者有必要监测肥胖及血脂异常。未来应进一步开展研究，评估SSRIs长期用于年轻患者及其他易感人群时的代谢风险。

SSRIs用于老年患者的证据相对较少，且这一人群的用药风险可能与年轻人存在差异。例如，一项纳入60,746名65岁及以上患者的回顾性队列研究显示，SSRIs总体比较安全，但跌倒（HR 1.66, 95%CI: 1.58-1.73）及低钠血症（HR 1.52, 95%CI: 1.33-1.75）的调整后风险比在所有抗抑郁药种类中最高。总体而言，老年患者使用SSRIs的风险高于年轻患者，但未能有效治疗的风险又比药物本身的风险高得多。

Wang等开展了一项回顾性队列研究，纳入了来自一项抑郁筛查研究的3,688名60岁及以上个体，随访5年。结果显示，与那些同样罹患严重抑郁但未使用SSRIs的患者相比，使用SSRIs者在随访期间罹患痴呆的风险显著更高（HR=2.26, P=0.0005）。尽管潜在混杂因素可能扮演了一定的角色，但上述结果提出了“SSRIs导致认知衰退”的可能性。

综上，现有证据显示，SSRIs的总体安全性良好；然而医生必须认识到，即便“总体安全”，长期使用也可能出问题。开展SSRIs维持治疗之前，应确定患者存在长期用药的适应证；当适应证不再存在，或出现超出治疗获益的风险时，应考虑减停SSRIs，而不应凭惯性长期用药。

快速耐药

抗抑郁药快速耐药（tachyphylaxis），即外国民间所说的“Prozac poop-out”，在临床中并不少见——一些患者起初对抗抑郁药治疗反应良好，症状完全消失或显著改善，但在随后的用药过程中出现症状反复；问题在于，此时抗抑郁药并未减量，或仍在推荐剂量范围内。

抑郁患者发生快速耐药时，临床表现经常与最初的症状不同，如植物神经症状较前减少，而心境症状较前增多。患者如果很早即出现耐药，一种可能性在于，最初的“疗效”其实来源于安慰剂效应，而非真实的药理学效应。

抗抑郁药快速耐药的发生率为9%-33%，危险因素包括既往抑郁发作次数多、既往使用过的抗抑郁药多、既往复发间隔时间短、症状缓解不完全等。这些临床发现似乎与STAR*D研究结果一致：前两轮抗抑郁药治疗反应不佳的患者中，只有19%对之后的药物治疗反应良好，且一年内复发的比例接近一半。

此外，抑郁症状更严重的患者，尤其是内源性抑郁患者，发生抗抑郁药快速耐药的风险更高。然而，相比于不伴精神病性症状的患者，伴此类症状者发生快速耐药的风险是否更高，目前尚不清楚。

撤药综合征

SSRIs撤药综合征指停药或显著降低剂量后数天至数周内新出现的、令人痛苦的躯体及神经精神症状，自SSRIs上市后不久即有大量报道，且症状复杂多样。Berber等基于常见撤药症状的首字母形成缩略词“FINISH”，可能有助于记忆：

▶ Flu-like symptoms：流感样症状

▶ Insomnia：失眠

▶ Nausea：恶心

▶ Imbalance：难以保持平衡

▶ Sensory disturbances：感觉紊乱

▶ Hyperarousal：唤起/觉醒水平升高

常见的神经系统症状包括感觉异常及患者常说的“过电感”；常见的心境症状包括焦虑、激越及轻躁狂；另有一项大规模病例对照研究显示，骤停抗抑郁药后的14天内，患者自杀未遂的风险显著升高。

SSRIs撤药症状通常发生于停药或显著减量后1-10天内，并在2-3周内自发缓解。重新使用原抗抑郁药或另一种抗抑郁药后，撤药症状可在2-3天内改善。SSRIs撤药症状通常较轻且具有自限性，但也有一些患者的撤药症状相当严重、迁延不愈。一项纳入14项研究的系统综述显示，撤药症状的发生率为27%-86%，加权后为56%；其中一些研究显示，近46%的患者认为自己的撤药症状“极其严重”；25%的患者焦虑持续12周以上；部分患者的撤药症状可持续3年以上。另有骤停帕罗西汀后发生反跳性惊恐发作、焦虑及失眠症状的报道。

按照一般的观点，SSRIs连续使用4-6周后才可能出现撤药症状；DSM-5抗抑郁药撤药综合征诊断标准要求，抗抑郁药连续使用至少一个月。

帕罗西汀是半衰期最短的SSRI，使用该药的患者发生撤药综合征的风险似乎最高；然而，使用SNRIs及其他SSRIs时也可发生撤药综合征，甚至包括SSRIs中半衰期最长的氟西汀。与撤药症状相关的高危因素包括抑郁起病年龄小、共病焦虑障碍、既往曾出现撤药症状等。SSRIs使用时长及撤药过程的时长能否预测发生撤药综合征的风险，目前仍存在争议。

SSRIs撤药综合征的确切发生机制尚不明确，目前认为可能与SSRIs抑制5-HT转运体后5-HT受体下调、5-HT能相对不足有关。撤药症状也可能反映了其他受5-HT调节的神经递质系统的变化，如NE、DA、GABA，以及大脑外存在5-HT受体的组织，如消化道。

症状的持续时长及出现时间可用于鉴别撤药症状及复燃/复发。例如，患者在停用SSRIs后很短时间内即出现累及多个系统的不适，而非抑郁症状缓慢、隐匿的回归，则撤药综合征的可能性更大。

历史上，人们使用“撤药综合征”这一术语描述抗抑郁药的停药症状，而非“戒断综合征”，目的在于减轻相关污名，并将SSRIs与可导致成瘾及依赖的精神活性物质相鉴别。然而，近期两项综述的作者建议，“撤药综合征”抹煞了问题的严重性，应改为“戒断综合征”。

（接下篇：长期使用SSRIs的注意事项及临床建议）

文献索引：Thom RP, Alexander JL, Baron D, Garakani A, Gross L, Pine JH, Radhakrishnan R, Slaby A, Sumner CR. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: How Long Is Long Enough? J Psychiatr Pract. 2021 Sep 16;27(5):361-371. doi: 10.1097/PRA.0000000000000578. PMID: 34529602.