哪些抑郁患者适合使用米氮平增效？——来自一项阴性结果研究的发现

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作为近年来精神药理学领域最重要的研究进展之一，有关米氮平增效抗抑郁的研究结果并不乐观：作为一种上世纪九十年代就被用于增效抗抑郁的药物，米氮平在探讨此课题的第一项设计精良的研究中即未能展现出令人信服的疗效。

（背景阅读：SSRI/SNRI疗效不佳时，联用米氮平疗效存疑）

然而，对该研究的数据进行二次分析后，研究者得到了一个新颖的结论：针对一部分抑郁患者，米氮平仍是一种有用的增效治疗药物，但并不是那些存在明显失眠的抑郁患者。

“加州火箭燃料”质量存疑

人们对于米氮平增效抗抑郁的兴趣始于一种理论。与SSRI及SNRI类似，米氮平也主要通过影响5-HT能及NE能发挥疗效，但具体机制却很不一样，提示该药有望与SSRI及SNRI产生协同效应。此外，米氮平还有减轻SSRI常见副作用的潜力，包括恶心、失眠及性功能障碍。

此外，精神药理学权威Stephen Stahl博士为文拉法辛与米氮平的组合起了一个名字，即“加州火箭燃料”（California rocket fuel），听起来就很吸引人。然而，尽管名气很大，但支持这一用法的证据始终相当薄弱，基本上全靠一项2002年发表的研究撑着。问题在于，那项研究的样本量只有26。

临床使用超过二十年后，米氮平的增效抗抑郁效果终于在两项高质量（大样本、双盲、随机、安慰剂对照）研究中得到了严格的检验，包括一项英国研究及一项中国研究。这两项研究均评估了SSRI或SNRI疗效不佳后联用米氮平增效治疗的效果；结果均显示，联用米氮平并未带来更理想的疗效转归。

第三项研究中，文拉法辛治疗10周未果的112名中重度抑郁患者被随机分入两组：换用丙米嗪，或联用米氮平增效。结果对于米氮平而言略嫌尴尬：无论是达到临床治愈标准的患者比例（71.43% vs. 39.28%），还是汉密尔顿抑郁量表减分比例（76.94% vs. 50.72%），换用丙米嗪的疗效均远远优于联用米氮平增效。

仍有用武之地

上述三项阴性结果研究导致米氮平在增效抗抑郁“兵器谱”上的座次有所下滑。然而，其中一项英国研究却向人们传递出了一个微弱的积极信号——

这项代号“MIR”的研究是三项阴性研究中规模最大的，共纳入了480名SSRI或SNRI治疗6周疗效欠佳的基层医疗抑郁患者，并发表于顶级期刊《英国医学杂志》（BMJ）。

结果显示，尽管在研究主要转归（基于BDI II评估的抑郁症状改善）上，米氮平与安慰剂的差异既不具有统计学意义（P=0.09），也不具有临床意义（阈值为3-4分），但在焦虑症状这一次要转归上，米氮平的表现却显著优于安慰剂。

在这一背景下，2020年，研究者对MIR研究的数据进行了二次分析，旨在评估以下课题：基线焦虑更严重的受试者使用米氮平增效治疗是否更有效。

研究者基于GAD-7对患者进行了分层，将其分为基线焦虑轻、中、重三组。分析显示，那些基线存在重度焦虑的抑郁患者的确可以从米氮平增效治疗中显著获益，得到改善的不仅是焦虑症状，也包括抑郁症状。与之形成对比的是，那些基线无显著焦虑的患者则完全未能从米氮平增效治疗中获益。

为排除“焦虑仅仅是疾病严重度的指示物之一”这种可能性，研究者又基于抑郁严重度对患者进行了分层，而此时结果为阴性。换言之，与米氮平增效治疗获益显著相关的是基线焦虑本身，而不是抑郁总体严重度；基线焦虑水平的差异驱动了上述阳性结果。

一个常见的陷阱是，某种相关性虽然有统计学意义，但不具有临床意义。然而，基线焦虑症状对米氮平治疗获益的预测效应似乎既有统计学意义，也有临床意义：基线严重焦虑者的GAD减分较安慰剂组多2.82分，而BDI-II减分较安慰剂组多6.36分。如上所述，对于BDI-II而言，3-4分的差异即被视为有临床意义。

结论

米氮平并不是最有效的抗抑郁增效药物。然而，对于那些基线存在严重焦虑的抑郁患者，米氮平增效治疗值得考虑。

信源：Chris Aiken. When to Use Mirtazapine Augmentation. Psychiatric Times. September 3, 2021