五张图，揭示抗精神病药维持治疗的理想剂量
2021-09-01 18:08:37来源：医脉通阅读：24次
医脉通导读
本项纳入26项随机对照研究、共4,776名患者的量效meta分析显示，总体而言，维持期抗精神病药剂量达到约5mg/d利培酮当量时，降低复发风险的获益即不再随剂量的升高而显著上升。
对于达到缓解标准的患者，以及使用高效价第一代抗精神病药的患者，这一平台出现得更早，分别为2.5mg/d和3mg/d利培酮当量左右。
然而，随着抗精神病药剂量的升高，患者因不良事件停药的风险呈持续升高的趋势；剂量高于5mg/d利培酮当量时，不良事件停药风险仍持续上升。
作者指出，减掉过高的抗精神病药剂量通常比较安全，但在低剂量下减量必须高度谨慎。如果患者没有出现重要副作用，使用约5mg/d利培酮当量的剂量可能是最保险的，但也需要考虑患者的个体差异。
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抗精神病药维持治疗可以显著降低
事实上，已有研究者围绕抗精神病药维持治疗的理想剂量展开了探讨。如Uchida等发现，较低剂量（≥0.5倍限定日剂量[DDD]）抗精神病药的疗效与标准剂量相当。然而，这些研究往往已有年头（发表于十年前或更早），很少纳入较新的第二代抗精神病药，且未使用最恰当的分析方法。
研究简介
在这一背景下，知名学者、慕尼黑工业大学Stefan Leucht博士及其合作者开展了一项针对随机对照研究的量效meta分析，旨在进一步探索抗精神病药用于精神分裂症维持治疗时的最佳剂量，以指导临床实践。该研究近日发表于JAMA Psychiatry. （影响因子 21.596）。
本项meta分析遵循PRISMA声明开展。入组研究来自Cochrane精神分裂症工作组临床试验注册库、PubMed及既往综述，均为固定剂量、随机、盲法或开放标签、为期3个月以上的研究，比较了一种第二代抗精神病药/
所有抗精神病药均转化为利培酮等效剂量（以下简称“利培酮当量”）。例如，基于最高有效剂量法，1mg利培酮可换算为85.77mg
（延伸阅读：常用抗精神病药的量效关系及等效剂量）
本项分析的主要转归为原作者定义的复发，次要转归包括因精神病理学原因再入院、PANSS/BPRS评分变化、全因停药率、不良反应停药率等。具体研究设计及数据统计方法详见文献原文。
研究结果
本项分析最终纳入了26项随机对照研究，共72个剂量组、4,776名患者，覆盖了目前临床常用的大部分抗精神病药，偏倚风险低、中、高的研究比例分别为19%、50%、31%。
以下简要介绍核心发现：
一、总体而言，剂量达到约5mg/d利培酮当量时，降低复发风险的获益即不再随剂量升高而显著上升。
图1 抗精神病药剂量与复发风险的相关性（Leucht S, et al. 2021）
针对26项研究、71个剂量组的汇总分析显示，随着抗精神病药剂量的升高，复发风险急剧降低，并在接近约5mg/d利培酮当量时达到平台（0.20; 95% CI, 0.13-0.31; RR 0.43; 95% CI, 0.31-0.57）。
次要转归（如再入院风险及总体症状变化）呈现出与主要转归类似的趋势。
二、剂量高于5mg/d利培酮当量时，不良事件停药风险仍持续上升。
图2 抗精神病药剂量与不良事件停药风险的相关性（Leucht S, et al. 2021）
随着抗精神病药剂量的升高，患者因不良事件停药的风险呈持续升高的趋势，包括剂量超过5mg/d时（5mg/d: OR, 1.4; 95% CI, 0.87-2.25; RR, 1.38; 95% CI, 0.87-2.15; 15mg/d: OR, 2.88; 95% CI, 1.52-5.45; RR; 2.68; 95% CI, 1.49-4.62）。
三、对于达到缓解标准的患者，剂量达到约2.5mg/d利培酮当量时，降低复发风险的获益即不再随剂量升高而显著上升。
图3 亚组分析：未缓解（橙色）与缓解（深色）患者抗精神病药剂量与复发风险的相关性
（Leucht S, et al. 2021）
亚组分析显示，针对达到缓解（remission）标准的患者，降低复发风险获益的平台出现得更早——剂量达到约2.5mg/d利培酮当量时，降低复发风险的获益即不再随剂量升高而显著上升。
四、对于使用高效价第一代抗精神病药的患者，剂量达到约3mg/d利培酮当量时，降低复发风险的获益即不再随剂量升高而显著上升。
图4 亚组分析：第一代（橙色）及第二代（深色）抗精神病药剂量与复发风险的相关性
（Leucht S, et al. 2021）
亚组分析显示，对于使用高效价第一代抗精神病药（氟哌啶醇 、氟奋乃静）的患者，降低复发风险获益的平台较使用第二代抗精神病药的患者出现得更早——剂量达到约3mg/d利培酮当量时，降低复发风险的获益即不再随剂量升高而显著上升。
五、长效针剂与口服剂型到达获益平台的剂量相当，但长效针剂相比于安慰剂的优势较口服剂型的优势更大。
图5 亚组分析：抗精神病药长效针剂（橙色）与口服剂型（深色）剂量与复发风险的相关性
（Leucht S, et al. 2021）
亚组分析显示，长效针剂（LAI）与口服剂型达到降低复发风险获益平台时的利培酮当量大致相同。然而，LAI相比于安慰剂的复发OR更低，提示此类剂型相比于安慰剂的优势更大。
其他关键数据
相比于安慰剂，2.5mg/d利培酮当量可使复发风险降低37%，再入院风险降低37%，针对症状的疗效SMD为-0.36；5mg/d利培酮当量可使复发风险降低57%，再入院风险降低52%，针对症状的疗效SMD为-0.55。
汇总分析显示，安慰剂组的复发比例为67%。加权处理后，安慰剂组患者的PANSS总分较基线平均升高9分，提示病情较基线恶化，“药不能停”。
讨论
本项研究显示，维持期抗精神病药剂量超过5mg/d利培酮当量，降低复发风险的获益不再随剂量升高而显著上升，而不良事件停药风险仍持续升高。对于达到缓解标准的患者（≈2.5mg/d），以及使用高效价第一代抗精神病药的患者（≈3mg/d），防复发获益的平台来得更早，提示更低的剂量即可获得不亚于更高剂量的效果。使用2.5mg/d利培酮当量的抗精神病药治疗，精神分裂症复发风险可降低近40%。
然而值得注意的是，抗精神病药剂量与复发风险的相关性呈双曲线关系，剂量较低时曲线相当陡峭。这也与有关多巴胺D2受体占有率的发现一致。例如，从7.5mg/d利培酮当量减至5mg/d利培酮当量时，复发的绝对风险仅相差3.9%（28.9% vs. 25.0%），多巴胺受体占有率仅相差5%（81% vs. 76%）；然而，从5mg/d利培酮当量减至2.5mg/d利培酮当量时，复发的绝对风险相差13.3%（42.1% vs. 28.9%），多巴胺受体占有率相差13.2%（76% vs. 64%）。
换言之，减掉过高的剂量通常比较安全，但在低剂量下尝试减量必须高度谨慎。事实上，Horowitz等曾提出“每3-6个月让多巴胺D2受体占有率降低10%”的减量策略，也体现在减量速度“先快后慢”。
（延伸阅读：这样减停抗精神病药，复发风险可能更低）
基于上述结果，如果患者没有出现重要副作用，以5mg/d利培酮当量的剂量维持治疗可能是最保险的。2mg/d利培酮当量时，多巴胺受体占有率可能降至65%以下。事实上，当患者面临高危因素（如应激或不规律的生活方式干预）时，65%的受体占有率也不一定“够用”。
最后，上述结果不应视为“一刀切”的标准，个体差异务必考虑在内。很多因素均可能影响患者所需要的抗精神病药剂量，包括残留症状的严重度、躯体及精神共病、代谢型、既往治疗经历、既往复发的严重程度，以及具体药物的性质、药物相互作用等。
文献索引：Leucht S, Bauer S, Siafis S, Hamza T, Wu H, Schneider-Thoma J, Salanti G, Davis JM. Examination of Dosing of Antipsychotic Drugs for Relapse Prevention in Patients With Stable