2021年日本精神分裂症药物治疗指南（二）：首发精神分裂症治疗建议汇总

接上文：2021年日本精神分裂症药物治疗指南（一）：锥体外系反应的处理及预防

2021年8月，日本临床神经精神药理学会（JSCNP）正式发布2021年版精神分裂症药物治疗指南，旨在把握临床不确定性中的确定性。

以下简要介绍首发患者（CQ1）抗精神病药治疗的核心建议，涉及抗精神病药的选择（CQ1-1），抗精神病药的最佳剂量（CQ1-2），确定抗精神病药疗效的最佳时长（CQ1-3）、维持治疗的最佳时长（CQ1-4）。推荐等级包括两类：1. 强烈推荐/强烈不推荐；2. 弱推荐/弱不推荐。证据级别及描述见下表：

CQ1-1 哪些抗精神病药推荐用于首发精神分裂症？

针对首发精神分裂症患者的短期研究显示，第二代抗精神病药（SGAs）的停药率（全因停药、因副作用停药、因疗效不佳停药）显著低于第一代抗精神病药（FGAs），且症状改善程度及治疗有效率倾向于更高（A）。长期研究则显示，SGAs的复发率及因副作用停药的风险显著低于FGAs，全因停药率也倾向于更低（A）。

具体到各种SGAs，虽然有一些随机对照及开放研究证据，但这些证据并不足以对SGAs进行准确比较，故无法给出确切的优先级排名（D）。因此，现阶段只能说SGAs的优先级高于FGAs（2A），而选择具体SGA时应充分考虑患者个人因素（2D）。

另一方面，不同的SGAs在具体副作用风险方面存在显著差异，而副作用可能对首发患者选择抗精神病药产生重大的影响。必须充分考虑不同抗精神病药发生以下副作用的风险：

（1）锥体外系反应（EPS），如静坐不能、运动障碍、肌张力障碍；

（2）代谢综合征，如体重增加、血脂异常、高血糖；

（3）内分泌系统异常，如高泌乳素血症等；

（4）心血管异常，如QTc间期延长等。

CQ1-2 抗精神病药用于首发患者的最佳剂量是多少？

总体而言，首发精神分裂症患者对抗精神病药的疗效及副作用均高度敏感（C）。众多抗精神病药中，只有利培酮及氟哌啶醇拥有针对首发患者探索最佳剂量的固定剂量随机对照研究证据。针对其他抗精神病药，灵活剂量下的有效性证据也被考虑在内：

▲ 阿立哌唑在9.9-20.0mg/d的剂量下有效（D），但长期用药有导致代谢副作用的报告（D）。

▲ 奥氮平在8.7-17.0mg/d的剂量下有效（C），但几乎所有研究均报告了体重增加副作用（A）。

▲ 帕利哌酮在6.4mg/d的剂量下即有效，但也有血脂异常的报告（D）。

▲ 喹硫平在311.4-506mg/d的剂量下有效（C），但长期给药时的停药率（53%-82.3%）往往高于其他抗精神病药（B）。

▲ 利培酮2mg/d与4mg/d疗效接近，但有随机对照研究显示，2mg/d时患者的运动功能更好（C）。

▲ 氟哌啶醇2mg/d与8mg/d疗效接近，但有随机对照研究显示，2mg/d时锥体外系反应及高泌乳素血症的发生率较低（C）。

首发精神分裂症患者使用抗精神病药应低剂量起始，评估疗效（2C）；然而，如果疗效未达预期，可以在关注副作用的情况下考虑加量（2C）。

关于利培酮

一项为期8周的固定剂量随机对照研究（n=49）专门比较了利培酮2mg/d与4mg/d治疗首发精神病的疗效。结果显示两种剂量疗效相当，而2mg/d组患者的运动功能更好。

有十项灵活剂量随机对照研究评估了利培酮用于首发患者的疗效。其中，6项短期（4-16周）研究中的利培酮平均剂量为3.6-6.1mg/d，4项长期（1-3年）研究中的平均剂量为2.4-3.6mg/d。著名的CATIE研究中，利培酮的平均剂量为3.9mg/d。

其他研究也普遍显示，低剂量利培酮不仅耐受性更佳，疗效也与高剂量相当甚至更优。例如，针对一项为期6周的随机对照研究（n=183）的事后分析显示，利培酮＜6mg/d的疗效与＞6mg/d相当，但安全性更好。一项为期1年的开放标签研究（n=74）对利培酮1-4mg/d与5-8mg/d进行了比较，发现低剂量组疗效及耐受性均更好。一项为期8周的开放标签研究（n=96）比较了利培酮固定剂量2mg/d与灵活剂量2-4mg/d的有效性，发现2mg/d的疗效及耐受性均很理想，与2-4mg/d几乎没有区别。

总体而言，较弱的证据显示，针对首发精神分裂症患者，低剂量利培酮与氟哌啶醇的疗效及耐受性俱佳（C）；另有研究显示，阿立哌唑低剂量也有效，但耐受性较差（D）。除利培酮之外，其他SGAs均需进一步研究，以探索针对首发患者的最佳剂量。

CQ1-3 评估抗精神病药疗效的最佳时长是多少？

开始抗精神病药治疗2-4周后，约60%-70%的患者可以对治疗产生反应（D），但也有一些患者起效更晚（D）。因此，确定一种抗精神病药治疗首发精神分裂症的疗效如何，至少应观察2-4周（2D）。

然而，如果低剂量疗效确实不佳，可以在关注副作用的情况下提前加量（2D）。

CQ1-4 为预防复燃复发，抗精神病药应持续使用多长时间？

首先比较确切的是，抗精神病药维持治疗至少1年可显著降低复发风险（A）。为预防复发，首发精神分裂症患者应至少接受1年的维持治疗（1A）。

首发患者是否应长期甚至终身用药？

Wunderink等曾开展了一项随机对照研究，共纳入131名症状已缓解半年的首发精神病患者，将其分入维持原剂量治疗组及减量/停药组，评估其1.5年后的复发风险及社会/职业功能。结果显示，减停药物组患者随访期间的复发风险约为维持治疗组的2倍，且未观察到相比于后者的获益。然而，随后为期7年的随访研究显示，减停药物组获得康复的比例约为维持治疗组的2倍（C）。

这是首项有关减停抗精神病药为患者带来长期获益的高质量研究。然而问题在于，减停药物组有很多患者仅仅是“减”而未真正“停”；并且，这些患者之所以敢于减停药物，也可能是因为预后本身就比较好，病情允许。

综上，首发精神分裂症患者在症状缓解后，还是建议接受尽可能长时间（as long as possible）的抗精神病药维持治疗。然而，医生也可以在与患者充分讨论减停抗精神病药的利弊后做出临床决策。

（未完待续）

文献索引：Japanese Society of Neuropsychopharmacology: “Guideline for Pharmacological Therapy of Schizophrenia”. Neuropsychopharmacol Rep. 2021;00:1– 59. https:/ /doi.org/10.1002/npr2.12193