2021年日本精神分裂症药物治疗指南（一）：锥体外系反应的处理及预防

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2021年1月，日本临床神经精神药理学会（JSCNP）组织相关专家，对文献未能充分回答的有关精神分裂症药物治疗的一系列课题进行了探讨，最终形成专家共识，旨在更好地反映及指导真实世界临床实践。

（背景阅读：精神分裂症的药物选择：日本专家共识）

2021年8月12日，JSCNP正式发布2021年版精神分裂症药物治疗指南，旨在把握临床不确定性中的确定性。新指南以问答形式编排，分为首发精神病（CQ1）、复燃与复发（CQ2）、维持治疗（CQ3）、难治性（CQ4）、其他临床问题（CQ5）五个章节，每个章节下设置4-8个问题。每组问答及参考文献高度独立，对临床高频问题进行了针对性的解答。

相比于西方指南，日本指南对于国内临床实践可能具有独特的参考价值。如作者提到，精神分裂症的治疗目标是：“有效面对症状与疾病，努力实现个人想要的生活方式，并通过医患协作找到个人独特的生存之道”。

以下介绍该指南针对CQ5-6的核心建议，即抗精神病药所致锥体外系症状（EPS）的治疗与预防。推荐等级包括两类：1. 强烈推荐/强烈不推荐；2. 弱推荐/弱不推荐。证据级别及描述见下表：

一、EPS已经发生后的处理

与其他一些药物副作用类似，一旦出现EPS，一般原则是降低相关药物剂量，严重时应停用（1D）。然而，如果打算减停的药物可以有效改善症状，则需权衡利弊。

1. 药物所致帕金森征

（1）如果EPS发生在使用第一代抗精神病药（FGAs）时，应换用第二代抗精神病药（SGAs），后者导致帕金森征的风险相对较低（1A）。如果使用SGAs仍出现相同副作用，可考虑换用氯氮平、喹硫平或奥氮平（2D）。

（2）应在谨慎评估精神症状的前提下，降低口服抗精神病药的剂量（1D）。

（3）如果实际情况下无法选择（1）和（2），或仅调整抗精神病药剂量无效时，可联用抗胆碱能药（比哌立登和苯海索）或抗帕金森药（金刚烷胺）（2D）。

2. 急性肌张力障碍

（1）可口服抗胆碱能药（比哌立登和苯海索），抗组胺药（异丙嗪），或肌注抗胆碱能药（2D）。

（2）如果急性肌张力障碍由高效价FGAs所导致，可换用阿立哌唑、奥氮平或喹硫平（2D）。

（3）一项荟萃分析比较了高剂量与低剂量抗精神病药诱发急性肌张力障碍的风险，结果显示低剂量组风险较低（D）。因此，降低抗精神病药剂量可作为选择（2D）。

3. 静坐不能

（1）如果事态较紧急，患者存在严重焦虑或挫折感，或存在自杀意念、自杀未遂或其他伤害风险，应积极采取干预措施，包括药物治疗、心理治疗及环境的调整（1D）。

（2）如果静坐不能程度较轻，应在与患者充分讨论后降低口服抗精神病药的剂量（1D）。

（3）如果患者正在使用高效价/高剂量FGAs，应换用SGAs（1C）；如果无法换用SGAs，可使用中低效价FGAs（2D）。

（4）不建议联用抗胆碱能药、β受体阻滞剂（普萘洛尔）、氯硝西泮、米氮平、曲唑酮、赛庚啶、维生素B6（2D）。

★ 作者为什么不建议使用β受体阻滞剂？

β受体阻滞剂，如普萘洛尔80mg/d，曾在对照研究中显示出针对静坐不能的疗效。然而作者指出，这些研究的样本量很小，如1986年发表的一项研究样本量仅为12，2001年发表的一项研究仅为30（D）。此类药物充分起效较慢，且只有在与抗胆碱能药物联用时才有效（D）。

一项Cochrane系统评价共纳入了三项随机对照研究，总样本量仅为51，最大研究时长仅72小时。两项为时48小时的研究中，没有一名受试者的静坐不能症状完全消失，治疗组与对照组各只有1名患者获得50%的症状改善。为时72小时的研究中，作用于中枢的β受体阻滞剂在“无变化/恶化”这一转归上与安慰剂组无统计学差异（D）。

在这种情况下，有必要考虑β受体阻滞剂的副作用风险，如低血压及心动过缓（D）。

4. 迟发性运动障碍（TD）

（1）TD出现后，氯氮平、奥氮平、喹硫平或可减轻症状（D）。因此，可考虑换用这些药物（2D）。

（2）小规模随机对照研究（RCT）显示，抗胆碱能药减量或可降低TD严重度。因此，可以考虑降低此类联用药物的剂量（2D）。

5. 迟发性肌张力障碍

目前尚无确立的治疗方法，但可以考虑换用氯氮平（2D）。

二、EPS尚未发生时的预防

1. 药物所致帕金森征

（1）选择抗精神病药时，SGAs的优先级应高于FGAs（1A）。

（2）可选择氯氮平、喹硫平或奥氮平（2D）。

2. 急性肌张力障碍

（1）选择抗精神病药时，SGAs的优先级应高于FGAs（1C）。

（2）使用FGAs时，抗胆碱能药（比哌立登和苯海索）可有效预防肌张力障碍（D）。因此，可以在FGAs治疗开始后暂时联用数周（2D）。

★ 如何停用苯海索？

一项针对中国患者的双盲研究显示，“每2周降低1mg剂量”或可作为一种专门针对苯海索的减量方案。

该研究共纳入了58名病程≥5年、使用抗精神病药及抗帕金森药≥2年的精神分裂症患者。采用上述减量方案后，28名完成研究的患者中有25人（90%）成功停用苯海索，另外3人的苯海索剂量也显著降低，且未出现显著的精神或运动不良事件。

3. 静坐不能

避免使用高效价/高剂量FGAs，应选择SGAs（1C）。如果实际情况下无法选择SGAs，则可选择中低效价FGAs（2D）。无针对具体SGA的推荐。

4. TD

选择抗精神病药时，SGAs的优先级应高于FGAs（1D）

5. 迟发性肌张力障碍

现阶段几乎无证据，本指南不作推荐。

文献索引：Japanese Society of Neuropsychopharmacology: “Guideline for Pharmacological Therapy of Schizophrenia”. Neuropsychopharmacol Rep. 2021;00:1– 59. https:/ /doi.org/10.1002/npr2.12193