氯氮平血药浓度比剂量更重要：来自首项meta分析的发现

医脉通导读

本项研究是首项全面评估氯氮平血药浓度与有效率及复发风险相关性的meta分析，共纳入了20项研究，超过1,000名患者。

结果显示，氯氮平血药浓度＞350ng/mL时的有效率显著高于＜350ng/mL，而高于600ng/mL时则未观察到疗效的进一步提升，提示350-600ng/mL或可作为氯氮平的治疗窗。上述结果与现行指南基本一致，即如果患者对氯氮平治疗反应不佳，加量前应首先优化氯氮平的血药浓度。

此外，较高的氯氮平血药浓度与较高的有效率及较低的复发率显著相关。然而，氯氮平血药浓度较高时，某些副作用的发生率也更高，如心动过速、血脂异常、癫痫发作，临床须权衡利弊。

研究同时显示，氯氮平的剂量与有效率并无相关性。在缺乏血药浓度信息的情况下盲目增加氯氮平的剂量，并不一定能带来疗效的提升。对于预测疗效而言，氯氮平的血药浓度比剂量更“管事”。

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氯氮平在精神分裂症尤其是难治性患者的治疗中拥有重要的地位。氯氮平主要经CYP1A2酶代谢，其次经CYP2D6和CYP3A4代谢，种族、联用药物、生活方式等均可显著影响其代谢及血药浓度，导致不同患者所需剂量存在显著差异。例如：

▲ 相比于白人患者，亚裔患者所需剂量较低；

▲ 相比于未联用氟伏沙明的患者，联用该药的患者所需剂量更低；

▲ 相比于不吸烟的患者，吸烟患者所需剂量更高。

……

一般认为，氯氮平起效所需血药浓度的下限为350ng/mL，低于此界值时疗效往往不理想；上限为600ng/mL，高于此界值时疗效不再显著提升，而副作用风险更高。然而，针对氯氮平血药浓度与疗效的相关性，此前并无系统综述及meta分析加以探讨。此外，氯氮平的剂量是否一定与疗效相关，也有待进一步澄清。

研究简介

通过系统检索PubMed、PsycInfo、Embase收录的相关研究，澳大利亚的一组研究者以350ng/mL和600ng/mL为界值，探讨了氯氮平血药浓度与治疗有效率及复发风险的相关性。该研究8月9日在线发表于Acta Psychiatr Scand. 。

本项研究的主要转归为氯氮平血药浓度＞350ng/mL相比于＜350ng/mL的治疗有效率，以比值比（OR）表示。次要转归包括血药浓度＞600ng/mL相比于＜600ng/mL的治疗有效率，以及氯氮平血药浓度、剂量、血药浓度/剂量比（C/D）与疗效的相关性。治疗有效的定义包括PANSS/BPRS自基线减分＞20%等。

经过筛选除重，本项系统综述及meta分析共纳入了20项研究，来自欧洲（7项）、北美（6项）、亚洲（6项）、澳大利亚（1项），共1,019名患者。入组研究总体质量较理想：基于改良Newcastle-Ottawa量表，20项研究中有19项被评为高质量（≥3分）。这些研究中，氯氮平的平均血药浓度为211-791ng/mL，平均剂量为306-481mg/d。

研究主要发现如下：

图1 森林图：以350ng/mL（上）和600ng/mL（下）为界值时，氯氮平血药浓度与有效率的相关性（Siskind D, et al. 2021）

一、氯氮平血药浓度＞350ng/mL的有效率显著高于＜350ng/mL。

如图1上，针对12项研究（11项为高质量，n=380）的汇总分析显示，氯氮平血药浓度＞350ng/mL时，治疗有效率为＜350ng/mL的2.27倍（95%CI 1.40-3.67, p<0.001, I² 36%），优势有统计学意义，且需治数（NNT）仅为5，提示优势显著。NNT数值越小提示效应越强，＜10通常被视为有临床意义。

二、氯氮平血药浓度＞600ng/mL的有效率并不显著高于＜600ng/mL。

如图1下，针对6项研究（n=166）的汇总分析显示，氯氮平血药浓度＞600ng/mL时，治疗有效率并不显著高于＜600ng/mL（OR 1.40 95%CI 0.85-2.31, p=0.19, I² 0%）。

三、总体而言，氯氮平血药浓度较高时疗效更好。

针对14项研究（13项为高质量，n=696）的汇总分析显示，作为连续变量（相对于高于或低于某一界值的二分变量而言），较高的氯氮平血药浓度与较高的有效率（SMD 0.24, 95%CI 0.00-0.49, p=0.05, I²=49%）显著相关。

针对3项高质量研究（n=149）的汇总分析显示，较低的氯氮平血药浓度与较高的复发率（SMD -0.72, 95%CI -1.26 ~ -0.19, p=0.008, I²=42%）显著相关。

四、氯氮平剂量及C/D与有效率无显著相关性。

图2 森林图：氯氮平的剂量与治疗有效率无显著相关性（Siskind D, et al. 2021）

如图2，针对8项高质量研究（n=358）的汇总分析显示，氯氮平剂量（SMD -0.03, 95%CI -0.24, 0.17, p=0.95）及C/D（SMD 0.11, 95%CI -0.09, 0.32, p=0.28）与有效率均无显著相关性。值得注意的是，针对亚裔患者的敏感性分析对总体结果无显著影响。

此外，针对9项高质量研究（n=426）的汇总分析显示，较高的去甲氯氮平（氯氮平代谢产物）平均血药浓度与较高的有效率显著相关（SMD 0.30, 95%CI 0.03-0.56, p=0.03, I²=36%），而较低的氯氮平血药浓度与较高的复发风险显著相关（SMD -0.72, 95%CI -1.26 ~ -0.19, p=0.008, I²=42%）。

针对主要转归的分析未发现发表偏倚的证据。

结论

本项研究是首项全面评估氯氮平血药浓度与有效率及复发风险相关性的meta分析。结果显示，氯氮平血药浓度＞350ng/mL时的有效率显著高于＜350ng/mL时，而高于600ng/mL时则未观察到疗效的进一步提升，提示350-600ng/mL或可作为氯氮平的治疗窗。

上述发现与现行指南基本一致，即如果患者对氯氮平治疗反应不佳，在加量前应首先优化氯氮平的血药浓度，使之落在350-600ng/mL的范围内，以排除“伪难治性”的可能。

此外，研究结果总体显示，较高的氯氮平血药浓度与较高的有效率及较低的复发率相关。然而，氯氮平血药浓度较高时，某些副作用的发生率也更高，尤其是心动过速及血脂异常。此外，氯氮平血药浓度＞1000ng/mL时，癫痫发作的风险也不容忽视。因此，尽管对于部分患者而言，通过各种手段将氯氮平的血药浓度“堆”上去可能收到奇效，但潜在危害也可能大于收益，临床须谨慎。

值得注意的是，本项研究明确显示，氯氮平的剂量与有效率并无显著相关性。如文章开头所述，不同个体对氯氮平的代谢能力差异很大，故这一结果并不令人意外。换言之，在缺乏血药浓度数据的情况下盲目增加氯氮平剂量，并不一定能带来疗效的提升。对于预测疗效而言，氯氮平的血药浓度比剂量更“管事”。

文献索引：Siskind D, Sharma M, Pawar M, Pearson E, Wagner E, Warren N, Kisely S. Clozapine Levels as a Predictor for Therapeutic Response: A Systematic Review and Meta-Analysis. Acta Psychiatr Scand. 2021 Aug 9. doi: 10.1111/acps.13361. Epub ahead of print. PMID: 34374073.