增效抗抑郁哪家强：抗精神病药 vs. 锂盐 vs. 艾司氯胺酮

医脉通导读

本项纳入43项随机安慰剂对照研究的系统综述及meta分析显示，作为标准抗抑郁药的增效药物，第二代抗精神病药（SGAs）、锂盐、艾司氯胺酮的疗效均显著优于安慰剂；基于现有数据，锂盐的相对疗效及耐受性似乎较好，收益风险比可能更理想。

具体到各种SGAs，以治疗有效的需治数（NNT）＜10为阈值，利培酮（6）、奥氟合剂（6）、齐拉西酮（7）、阿立哌唑（9）的疗效似乎优于安慰剂，同时优于喹硫平（13）、依匹哌唑（16）、卡利拉嗪（16），但各种药物NNT的95%置信区间（CI）存在重叠。

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一些抑郁患者对抗抑郁药单药治疗反应不佳，需要联用增效药物。第二代抗精神病药（SGAs）及锂盐均为传统的抗抑郁增效药物，拥有丰富的循证学证据；此外，2019年获FDA批准上市的艾司氯胺酮也有望成为快速、安全的增效药物。然而，这些药物的相对疗效、耐受性、收益风险比如何，相关研究仍不足。

研究简介

为探讨上述课题，美国哈佛大学医学院附属McLean医院Gustavo H. Vázquez及其合作者开展了一项系统综述及meta分析。该研究近日发表于英国精神药理学会（BAP）官方期刊Journal of Psychopharmacology。

本项研究遵循PRISMA声明开展。入组研究均为发表于同行评议期刊的随机、双盲、短期（≤12周）、安慰剂对照研究，探讨了SGAs、碳酸锂、艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂与标准抗抑郁药联用治疗重性抑郁发作（主要为单相抑郁）的疗效及耐受性。针对特殊人群（如青少年、老年人、存在重大躯体疾病者）的研究被排除在外。

研究者使用随机效应meta分析对各种增效药物的治疗有效比值比（OR）及95%置信区间（CI）进行了汇总分析，大部分研究的“有效”定义为HDRS17或MADRS总分自基线减分≥50%。研究者还计算了各种增效药物治疗有效的需治数（NNT，数值更小提示疗效更佳），常见副作用的伤害需治数（NNH，数值更大提示耐受性更佳），以及NNH/NNT（LHH，数值更大提示收益成本比更高）。具体研究设计及统计学方法详见原文，见文末文献索引（开源）。

研究结果

本项系统综述及meta分析共纳入了43项研究，共49对药物-安慰剂比较，其中SGAs、碳酸锂、艾司氯胺酮分别为28对、14对、7对，总样本量分别为8,104（干预组4,030）、640（干预组292）、1,287（干预组711），受试者平均年龄分别为44.7岁、43.7岁、46.0岁，女性比例分别为67.2%、63.0%、63.0%，平均研究时长分别为7.07周、3.4周、4周。使用锂盐的患者基线抑郁显著更重。

治疗有效OR及95%CI

图1 森林图：SGAs（a）、艾司氯胺酮（b）、锂盐（c）相比于安慰剂治疗有效的OR值及95%CI（Vázquez GH, et al. 2021）

如图1，随机效应meta分析显示，联用SGAs（OR=1.59 [95%CI 1.44-1.75]; z=9.16, p<0.0001）、艾司氯胺酮（OR=1.94 [1.52-2.46]; z=5.41, p<0.0001）、锂盐（OR=2.23 [1.53-3.24]; z=4.21, p＜0.0001）的疗效均显著优于安慰剂。研究异质性均很低（I²＜1.0%）。

就OR数值而言，锂盐＞艾司氯胺酮＞SGAs，但95%CI存在重叠，提示差异无显著性意义。

NNT

联用锂盐治疗有效的NNT为5（4-10），数值上优于艾司氯胺酮（7 [5-10]）及SGAs（11 [9-15]），但95%CI存在重叠。

具体到各种SGAs，NNT由低至高依次为利培酮（6 [4-13]）=奥氟合剂（6 [4-19]）≤齐拉西酮（7 [3-∞]）≤阿立哌唑（9 [5-24]）≤喹硫平（13 [8-42]）≤卡利拉嗪（16 [8-52]）≤依匹哌唑（16 [10-34]），但95%CI存在重叠。

有效率方面，锂盐（50.7%, χ2=19.6, p<0.0001）及艾司氯胺酮（48.7%, χ2=30.9, p<0.0001）均显著优于SGAs（37.6%）；锂盐与艾司氯胺酮无显著差异（χ2=0.340, p=0.561）。

NNH

联用锂盐时的NNH为9（5-106），数值上优于艾司氯胺酮（5 [4-6]）和SGAs整体（5 [4-6]），但95%CI存在重叠。

具体到各种SGAs，NNT由高至低依次为依匹哌唑（静坐不能, 19 [14-29]）＞奥氟合剂（体重增加＞10%, 9 [5-20]）＞卡利拉嗪（静坐不能, 9 [7-12]）＞利培酮（镇静/嗜睡, 5 [4-6]）＞齐拉西酮（镇静/嗜睡, 5 [3-11]）＞阿立哌唑（锥体外系反应/静坐不能, 4 [3-5]）＞喹硫平（镇静/嗜睡, 3 [2-3]）。

基于不良事件发生率，锂盐的安全性显著优于SGAs（χ2=1567, p⩽0.0001）及艾司氯胺酮（χ2=158, p⩽0.0001），而艾司氯胺酮显著优于SGAs（χ2=13.0, p=0.0003）。

NNH/NNT

联用锂盐时的NNH/NNT最高（1.80 [1.25-10.60]），显著高于艾司氯胺酮（0.71 [0.60-0.80]）及SGAs（0.45 [0.17-0.77]），且95%CI无重叠，提示优势具有显著性意义。

讨论

基于随机安慰剂对照研究，本项系统综述及meta分析比较了三类增效药物的抗抑郁疗效（相比于安慰剂的OR/NNT）、耐受性（NNH）及收益风险比（NNH/NNT）：

疗效方面，三类增效药物均显著优于安慰剂，其中锂盐疗效似乎最优，SGAs相对较差，艾司氯胺酮居中；具体到各种抗精神病药，以NNT<10为阈值时，利培酮（6）、奥氟合剂（6）、齐拉西酮（7）、阿立哌唑（9）的疗效优于安慰剂，同时优于喹硫平（13）、依匹哌唑（16）、卡利拉嗪（16），但各种药物NNT的95%CI存在重叠。

耐受性方面，锂盐在本项研究中表现最佳（NNH 9），优于SGAs（5）及艾司氯胺酮（5）；具体到各种抗精神病药，依匹哌唑表现最佳（19），喹硫平相对较差（3）。

收益风险比方面，锂盐（NNH/NNT 1.50）显著优于SGAs（0.45）及艾司氯胺酮（0.71），且优势较明显。

除上述结果之外，一些研究细节也值得关注。例如，锂盐相关研究的平均时长在三种药物中最短，仅为3.4周，或许从侧面反映出锂盐增效治疗起效之快。然而另一方面，研究时长短也可能导致副作用报告低于实际情况。锂盐不仅可以有效治疗心境障碍，还拥有降低自杀风险及死亡率的证据，但该药在临床中的应用明显不足，原因包括治疗窗窄以及甲状腺及肾脏毒性等。并且，锂盐无法申请专利，导致其缺乏商业营销的助力。

结论

本项研究存在一系列局限性，如多数针对锂盐的研究使用的是传统抗抑郁药（主要是TCAs），增效药物的剂量可能并非最佳，一些研究中不良反应的报告不够系统，以及NNT及NNH的固有局限性等。然而，就现有结果而言，三类增效手段均可作为有效的临床选择，其中锂盐或许尤其值得考虑。

文献索引：Vázquez GH, Bahji A, Undurraga J, et al. Efficacy and Tolerability of Combination Treatments for Major Depression: Antidepressants plus Second-Generation Antipsychotics vs. Esketamine vs. Lithium. J Psychopharmacol. 2021 Jul 9:2698811211013579. doi: 10.1177/02698811211013579. Epub ahead of print. PMID: 34238049.