药物相互作用的积极面——助力氯氮平迅速进入“战斗状态”

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氯氮平在精神分裂症的治疗中拥有重要的地位。由于不同个体的氯氮平清除率差异很大，该药需要个体化给药，以达到治疗所需血药浓度，成人通常为>350ng/mL。然而，并非所有患者都能顺利地达到这一治疗窗。

氯氮平主要经肝代谢，尤其依赖CYP1A2通路。氟伏沙明是CYP1A2强抑制剂，单次给药即可显著升高氯氮平的血药浓度。以下个案报告中，联用低剂量氟伏沙明迅速提升了一名儿童患者的氯氮平血药浓度，使其达到了治疗窗。

病例

患者男，12岁，罹患孤独症谱系障碍（ASD），11岁时出现顽固的精神病性症状，表现为幻听、幻视、偏执、激越及Capgras妄想。门诊使用利培酮及氟哌啶醇，症状改善不佳。躯体检查未见明显异常，包括染色体微阵列分析以及针对自身免疫性脑炎的检查。换用奥氮平，加量至20mg/d，精神病性症状仍无改善。

鉴于多轮抗精神病药治疗失败，且患者当前存在显著损害，换用氯氮平治疗，数月内加量至525mg/d，疗效仍不理想。此时，患儿的氯氮平血药浓度仅为199ng/mL，去甲氯氮平血药浓度为178ng/mL。

治疗团队并未继续增加氯氮平剂量，而是选择联用氟伏沙明12.5mg qn增效治疗，以达到>350ng/mL的治疗窗。4天后再次测定，氯氮平血药浓度已升高至435ng/mL，去甲氯氮平血药浓度为161ng/mL。氟伏沙明加量至25mg/d（早于氯氮平血药浓度回报），但2天后因镇静效应增强停用；停药后镇静较前改善。

第11天，患者再次就诊，可观察到显著镇静。第12天，氯氮平血药浓度为548ng/mL，去甲氯氮平血药浓度为323ng/mL。每周一次的血常规提示，中性粒细胞计数在2.10-4.18×10³/mm³之间。患者无发热。

图1 联用低剂量氟伏沙明助力氯氮平血药浓度达标（Boyle K, et al. 2021）

该患者的治疗过程如图1，深色块为氯氮平的日剂量（DDD）。加用氟伏沙明12.5mg/d（横坐标0）后，患者的氯氮平血药浓度（长虚线）迅速升高至350ng/mL以上（横坐标+4）。

讨论

本例个案报告显示，针对氯氮平血药浓度始终未达标的患者，低剂量氟伏沙明（12.5mg/d）增效治疗迅速提升了氯氮平的血药浓度，帮助后者达到了治疗窗。事实上，随着氯氮平血药浓度的提升，患者也“终于”出现了镇静、便秘等氯氮平治疗中的常见副作用。

本病例提示，为了让氯氮平能够达到治疗所需血药浓度，同时总剂量不至于过高，或许可以更早考虑联用氟伏沙明增效治疗。对于年轻患者而言，低剂量氟伏沙明即可能有效，且耐受性更好。另外，建议更早测定氯氮平的血药浓度，尤其是出现副作用时。

文献索引：Boyle K, Cornett S, Fijtman A, Hunt-Harrison T. Letter to the Editor: Rapid Clozapine Concentration Increase Following Augmentation with Low-Dose Fluvoxamine in 12-Year-Old with Childhood Onset Schizophrenia. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2021 Jun 24. doi: 10.1089/cap.2021.0048. Epub ahead of print. PMID: 34166111.