32种抗抑郁药诱发睡眠障碍的相对风险：针对7万条患者用药评价的分析

医脉通导读

本项研究纳入了来自药物审评网站的77,391条患者用药评价，评估了32种抗抑郁药诱发六种睡眠障碍——梦魇障碍、不宁腿综合征、睡眠瘫痪、夜惊、睡眠相关幻觉及睡行症的相对风险。

分析显示，米氮平及维拉唑酮诱发睡眠障碍（如不宁腿综合征）的相对风险较高，而安非他酮、西酞普兰等药物的相对风险较低。有关六种睡眠障碍相对风险的具体结果详见下文。

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抗抑郁药既可能改善睡眠障碍，也可能诱发或加重睡眠障碍。由于相关证据有限，临床往往只能基于经验及抗抑郁药的药理学效应推测潜在风险，进而面临较高的不确定性。

除了高质量的临床研究及数据库外，互联网也逐渐被视为海量的药物不良反应数据库。随着网络技术的普及，越来越多的患者通过网络发布及评价自己的用药体验，其中既有真诚的褒奖，也有激烈的“控诉”。这些来自患者的一手内容已经被研究者注意到，用于生成可以指导临床实践的信息。

研究简介

在这一背景下，法国斯特拉斯堡大学Johan Natter及其合作者使用技术手段，从药物审评（drug review）网站抓取了患者对药物的评价内容，旨在评估常用抗抑郁药诱发六种睡眠障碍——梦魇障碍、不宁腿综合征、睡眠瘫痪、夜惊、睡眠相关幻觉及睡行症的相对风险。该研究7月12日在线发表于睡眠医学领域权威期刊SLEEP（最新影响因子 5.849）。

本项研究的数据来自四个体量较大的药物审评网站：drugs.com、everydayhealth.com、webmd.com、askapatient.com，数据抓取时间为2021年1月13日。检索策略、数据挖掘及清洗、统计学分析方法等详见原文。

研究结果

本项研究最终纳入了77,391条用药评价，涉及32种抗抑郁药，其中4,234条（6.3%）包含了有关上述六种睡眠障碍的内容。总体而言：

▶ 相比于其他抗抑郁药，阿米替林、多塞平、氟伏沙明、米氮平、去甲替林、曲唑酮、文拉法辛及维拉唑酮诱发睡眠障碍的相对风险较高。

▶ 六种睡眠障碍中，维拉唑酮与其中五种风险的升高显著相关（比例报告比[PRR] 3.3-19.3），米氮平与其中四种风险的升高显著相关（PRR 2.4-6.4）。

▶ 六种睡眠障碍中，安非他酮、西酞普兰与其中五种风险较低显著相关（PRR 0.2-0.7）。

▶ 情感分析显示，使用维拉唑酮或米氮平的患者倾向于描述令人困扰（如“吓人”“暴力”）的梦境主题，而使用安非他酮、西酞普兰、度洛西汀的患者则倾向于描述奇怪但更温和的梦境主题。

具体到各种睡眠障碍：

图1 森林图：抗抑郁药诱发睡眠障碍的相对风险（Natter J, et al. 2021）

梦魇障碍

维拉唑酮（PRR 3.30）、多塞平（2.74）、米氮平（2.61）、曲唑酮（1.51）、去甲替林（1.47）、文拉法辛（1.33）、氟伏沙明（1.32）与更高的风险显著相关；安非他酮（0.66）、西酞普兰（0.66）、舍曲林（0.69）、阿米替林（0.75）、氟西汀（0.81）、艾司西酞普兰（0.83）、帕罗西汀（0.85）与更低的风险显著相关。

夜惊

维拉唑酮（PRR 8.89）、米氮平（2.43）与更高的风险显著相关；西酞普兰（0.23）、舍曲林（0.25）、安非他酮（0.35）、艾司西酞普兰（0.54）与更低的风险显著相关。

睡眠瘫痪

维拉唑酮（PRR 19.33）、米氮平（3.75）与更高的风险显著相关；西酞普兰（0.16）、艾司西酞普兰（0.20）、度洛西汀（0.26）、安非他酮（0.29）、舍曲林（0.38）与更低的风险显著相关。

睡行症

数据较少。米氮平（PRR 6.39）与更高的风险显著相关。

不宁腿综合征

维拉唑酮（PRR 4.65）、米氮平（4.26）与更高的风险显著相关；安非他酮（0.26）、氟西汀（0.60）与更低的风险显著相关。

睡眠相关幻觉

维拉唑酮（PRR 11.99）、阿米替林（4.28）与更高的风险显著相关；度洛西汀（0.15）、氟西汀（0.27）、舍曲林（0.30）、安非他酮（0.34）、西酞普兰（0.37）与更低的风险显著相关。

此外，通过使用文本情感分析，研究者对使用九种抗抑郁药（安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、米氮平、舍曲林、文拉法辛、维拉唑酮）的患者的梦境性质进行了讨论，如图2。

图2 使用九种抗抑郁药的患者对梦境主题的描述（Natter J, et al. 2021）

描述艾司西酞普兰、维拉唑酮、米氮平相关梦境主题的留言数量最多。其中：

▶ 超过50%的“frightening”“scary”“terrifying”“violent”描述来自维拉唑酮。

▶ 米氮平相关梦境的常见描述为“awful”“bizarre”“increased”“lucid”“odd”“vivid”“wild”。

▶ 艾司西酞普兰相关梦境的常见描述为“constant”“intense”“occasional”“unpleasant”，性质较前两种药物温和。

相比而言，安非他酮、度洛西汀、西酞普兰相关梦境的性质最温和，常见描述包括“living”“colourful”“unusual”。

结论

本项研究可能是首项比较多种抗抑郁药诱发睡眠障碍的相对风险的研究。首先必须指出，来自网络的数据存在偏倚风险（如，往往只有深受困扰的患者才会发表评价）；文本内容的检测及识别存在刻板机械之嫌；相比于体重增加、疲乏、失眠等副作用，睡眠障碍相关内容通过算法检测出的难度可能更大。

尽管存在一系列局限性，但在缺乏其他数据来源的情况下，来自互联网的信息能够创造价值。如本项研究显示，米氮平诱发睡眠障碍的相对风险较高，这也与已经发表的大量个案报告一致。本文作者认为，网络药物评价是临床实践及药物警戒的一个有趣的数据来源，而减轻分析过程中的偏倚既有挑战性，也有巨大的潜力。

文献索引：Natter J, Yokoyama T, Michel B. Relative frequency of drug-induced sleep disorders for 32 antidepressants in a large set of Internet user reviews. Sleep. 2021 Jul 12:zsab174. doi: 10.1093/sleep/zsab174. Epub ahead of print. PMID: 34252190.