避免精神药理学的过度简化——以联用阿立哌唑为例

医脉通导读

阿立哌唑与多巴胺D2受体的结合与传统的多巴胺D2受体拮抗剂并不一样；因为担心抗精神病药总剂量过高而限制阿立哌唑的联用，可能是对“最高累计剂量”这一概念的错误应用。

精神药理学的过度简化可能造成一系列不良后果。根据药物的实际药理学机制进行分类，即“基于神经科学的命名法”，或许是避免这种过度简化及其后果的第一步。

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作为抗精神病药，多巴胺D2受体拮抗剂一方面为精神分裂症患者带来了显著的疗效获益，另一方面也带来了各种各样的不良反应，尤其是锥体外系反应（EPS）、血泌乳素升高、过度镇静、体位性低血压、体重增加及QT间期延长等。这些不良反应取决于具体药物的药理学特性，以及患者个人的遗传及其他特征，且普遍存在剂量依赖性，抗精神病药剂量较高时更容易出现。

出于上述考虑，主流指南不提倡高剂量使用抗精神病药。并且，对于大部分抗精神病药而言，60%-70%的多巴胺D2受体占有率对于起效已经足够；受体占有率进一步升高时，EPS、高泌乳素血症等副作用的发生风险明显升高，而疗效却并不随之增加。

联用多巴胺D2受体拮抗剂时，药物总剂量及受体占有率同样需要加以考虑。如英国皇家精神科医生学会2014年指南指出，联合用药方案中，每种抗精神病药的剂量相比于最高剂量的百分比之和如果超过100%，则可视为“高剂量用药”。这一观点的逻辑似乎很清晰：两种药物以最高剂量的一半联用，其结果应大致接近一种药物以最高剂量使用。

图1 英国皇家精神科医生学会指南针对抗精神病药联用“高剂量”的定义

（https://www.rcpsych.ac.uk/）

然而，并非所有的抗精神病药在联用时都适用于这一规则。

机制不同，不能叠加

过去六十年间，多巴胺D2受体拮抗剂一直是精神分裂症治疗的中流砥柱。近年来，阿立哌唑，卡利拉嗪、依匹哌唑陆续上市，为患者和医生增加了新的药物选择。上述三种药物均为多巴胺D2受体部分激动剂，并在此基础上拥有其他机制。例如，阿立哌唑拥有5-HT1A受体部分激动及5-HT2A拮抗效应；卡利拉嗪对D3受体的亲和力高于D2受体，还拥有5-HT2B受体拮抗效应。并且，这两种药物对组胺能H1受体、胆碱能受体、肾上腺素能受体的亲和力均很低。

不同抗精神病药副作用的差异大于疗效的差异。多巴胺D2受体部分激动剂的上述机制有助于规避传统抗精神病药的某些副作用，如高泌乳素血症、QT间期延长、镇静（尤其是卡利拉嗪）等，进而成为部分患者较为理想的换药之选。

然而，由多巴胺D2受体拮抗剂直接换用阿立哌唑，在临床中不一定可行；相比之下，联用阿立哌唑往往更合适。如证据显示，联用阿立哌唑有助于减轻抗精神病药所致高泌乳素血症，也可改善奥氮平、氯氮平所致体重增加及其他代谢问题。此时，联用阿立哌唑通常不会造成精神病性症状的恶化，甚至可以带来病情的进一步改善。这种联用方式可能属于超说明书用药，但却拥有很强的循证学证据，也可作为日后过渡至阿立哌唑单药治疗的第一步。

此时，两种抗精神病药的总剂量可能超过上文提到的高剂量阈值，似乎存在“副作用增加、疗效不增加”的风险。然而，对于多巴胺D2受体拮抗剂联用阿立哌唑而言，这种观点并不一定成立。

图2 多巴胺部分激动剂的作用谱系；左，静息拮抗剂（传统抗精神病药）；右，完全激动剂（多巴胺）

（Stahl SM. 2013）

原因在于，阿立哌唑与D2受体的结合与传统的多巴胺D2受体拮抗剂并不一样。事实上，阿立哌唑与D2受体的亲和力高于大部分传统的多巴胺D2受体拮抗剂。两者联用时，阿立哌唑往往会优先占据D2受体，以部分激动的机制取代拮抗机制，进而产生一种取决于药物内在活性的受体刺激效应；对于阿立哌唑而言，这种刺激效应约为多巴胺“本尊”的25%。

这也可以解释，为何同样属于“抗精神病药”，同样结合D2受体，多巴胺D2受体拮抗剂通常升高血泌乳素水平，而多巴胺D2受体部分激动剂反而降低血泌乳素水平。

既往有研究者将阿立哌唑称为“第2.5代抗精神病药”。本文作者认为，从药理学机制出发，确有必要将D2受体部分激动剂与传统的多巴胺D2受体拮抗剂区分开来，在联用抗精神病药时单独进行讨论。

当然，临床应尽可能避免联用抗精神病药，并使用最低有效剂量，以获得更高的收益成本比。然而，因为担心抗精神病药总剂量过高而限制D2受体部分激动剂的联用，可能属于对“最高累计剂量”这一概念的错误理解和应用。

结语

本文作者认为，问题可能出在“抗精神病药”这一模糊的概念上：大家倾向于将其视为一大类药物，或最多分为“第一代”和“第二代”抗精神病药。精神药理学的过度简化可能造成一系列后果，而根据药物的实际药理学机制进行分类，即“基于神经科学的命名法”，可能是避免这种过度简化及其不良后果的第一步。

文献索引：Reynolds GP. High dose antipsychotic polypharmacy and dopamine partial agonists - time to rethink guidelines? J Psychopharmacol. 2021 Jul 14:2698811211026456. doi: 10.1177/02698811211026456. Epub ahead of print. PMID: 34256637.