抗精神病药治疗中断率的差异：来自真实世界的四个发现
2021-07-19 19:39:18来源：医脉通阅读：16次
医脉通导读
本项观察性研究共纳入37,368名真实世界
研究显示，
没有一种药物在降低精神科入院风险方面显著优于口服奥氮平，而口服喹硫平显著劣于口服奥氮平。上述结果或可反映真实世界患者对抗精神病药总体接受度的差异。
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随机对照研究是检验抗精神病药疗效的金标准。然而，此类研究纳入的均为签署知情同意、愿意参与研究的患者，并且会针对这些患者开展密切监测，其结果不一定能外推至真实世界的精神分裂症患者人群。
例如，抗精神病药治疗延续性对于精神分裂症患者而言意义重大，“再好的药不吃也没用”；然而，随机对照研究无法反映出真实世界患者动辄停药的现状。有必要针对大规模真实世界患者样本评估不同抗精神病药及其剂型的治疗中断率，以指导临床实践。
研究简介
通过使用美国退伍军人（VA）事务部医疗系统的数据，美国Stanley医学研究所Mark Weiser及其合作者开展了一项观察性研究，对美国常用的抗精神病药口服剂型及长效针剂（LAI）用于精神分裂症患者的临床有效性（effectiveness）进行了比较。该研究7月14日在线发表于Am J Psychiatry.（最新影响因子 18.112）。
简言之，本项研究使用了VA医疗系统2020年10月1日至2015年9月30日之间的数据，覆盖了这一时间段内VA病房及门诊的全部病历数据——共有101,434人至少有过一次精神分裂症病房或门诊就诊记录。对药物使用频率及时长进行限制后，研究最终纳入了37,368名精神分裂症患者，共62,056个抗精神病药疗程。
研究的两个主要转归指标为：治疗中断，定义为至少45天内未再处方，此时患者似乎已无药可用；精神科入院，定义为药物治疗开始至随后首次入精神科病房的间隔。研究使用老牌抗精神病药——口服奥氮平作为参照药物。具体研究设计及统计学分析方法详见原文。
研究结果
研究纳入的37,368名精神分裂症患者中，男性占绝大多数（91%），平均年龄54.3岁（SD 12.6）。以下简要介绍核心发现：
一、中位用药时间：氯氮平一骑绝尘
表1 未调整协变量时，不同抗精神病药的中位用药时间（Weiser M, et al. 2021）
首先，未调整协变量时，整个样本的中位用药时间为193天（95%CI 191, 196）。
其中，使用氯氮平者的中位用药时间达716天（95%CI 619, 912），远远长于第二名（抗精神病药多药联用，295天）。
二、治疗中断风险：氯氮平与LAI优势显著
图1 不同抗精神病药相比于口服奥氮平的治疗中断风险
左，左列药物更优；右，口服奥氮平更优（Weiser M, et al. 2021）
调整协变量后的Cox比例风险回归模型显示，相比于口服奥氮平，氯氮平（HR 0.43, 95%CI=0.38, 0.48）、阿立哌唑LAI（0.71; 0.58, 0.85）、
此外，抗精神病药多药联用（HR 0.77, 95%CI=0.74, 0.80）同样与全因治疗中断风险更低显著相关。
另一方面，口服第一代抗精神病药（HR 1.16）、口服利培酮（1.15）、口服阿立哌唑（1.14）、口服齐拉西酮（1.13）、口服喹硫平（1.11）的治疗中断风险显著高于口服奥氮平（p＜0.05）。
三、精神科入院：无一显著优于口服奥氮平
图2 不同抗精神病药相比于口服奥氮平的精神科入院风险
左，左列药物更优；右，口服奥氮平更优（Weiser M, et al. 2021）
就精神科入院而言，调整协变量后，没有一种药物的表现显著优于口服奥氮平。相反，同为口服药，口服喹硫平的表现显著劣于口服奥氮平（HR 1.36）。
四、同成分LAI vs. 口服：前者治疗中断率显著更低
图3 同成分抗精神病药LAI与口服剂型的治疗中断（上）及精神科入院（下）风险比较
左，LAI更优；右，口服剂型更优（Weiser M, et al. 2021）
针对同成分LAI与口服剂型的比较显示，就治疗中断风险而言，阿立哌唑、帕利哌酮、利培酮、氟哌啶醇LAI均显著优于其口服剂型，氟奋乃静则无显著差异。奥氮平LAI因处方时间不足而未纳入本项分析。
就精神科入院而言，上述五种成分的LAI与口服剂型均无显著差异。
结论
本项针对大规模真实世界精神分裂症患者样本的分析显示，氯氮平与第二代抗精神病药LAI的治疗中断风险较低，优于参照药物口服奥氮平及其他一系列口服抗精神病药。此外，抗精神病药多药联用的治疗中断风险也较低。上述发现与既往一系列研究结果一致。然而，没有一种药物在降低精神科入院风险方面显著优于口服奥氮平。
氯氮平之所以在降低治疗中断风险方面表现出显著优势，原因可能在于使用氯氮平的患者需定期复诊及监测
相比于大部分口服抗精神病药及同成分口服剂型，使用LAI患者的治疗中断风险显著更低，而纳入使用镜像设计研究的meta分析结果与之类似。事实上，很多病情严重、治疗依从性很差的患者可能被随机对照研究排除在外，但却能从LAI治疗中获益最多。考虑到目前LAI的临床应用仍明显不足，上述结果支持推广LAI的使用。
既往研究及指南中，抗精神病药多药联用往往并不受推荐，但本项研究显示，多药联用患者的治疗中断风险似乎较低。需要注意的是，这一结果不一定是因为多药联用一定好，也可能是因为某些单药治疗表现不佳。事实上，抗精神病药多药联合的疗效未必优于单药治疗。未来应进一步评估抗精神病药多药联用在精神分裂症治疗中的地位。
综上，尽管本项研究也存在一些局限性，如样本中男性比例较高、某些协变量未得到充分调整等，但基于现有结果，氯氮平、抗精神病药LAI、抗精神病药多药联用的治疗中断风险显著低于口服奥氮平，可能与这些治疗手段「出场」顺序靠后、不易进一步调整有关。没有一种药物在精神科入院风险方面显著优于口服奥氮平，而口服喹硫平显著劣于口服奥氮平。上述结果或许可以反映真实世界中患者对抗精神病药总体接受度的差异。
文献索引：Weiser M, Davis JM, Brown CH, et al. Differences in Antipsychotic Treatment Discontinuation Among Veterans With