丙戊酸盐用于双相障碍的长期治疗：与其他药物的比较

医脉通导读

本项纳入13项前瞻性研究、共21组比较的系统综述及meta分析显示，用于双相障碍的长期（≥1年）治疗时，丙戊酸盐预防心境发作的疗效显著优于安慰剂，与其他常用心境稳定药物（如锂盐、第二代抗精神病药、其他具有心境稳定作用的抗癫痫药）无显著差异。

此外，虽然未达到统计学显著性意义，但丙戊酸盐预防躁狂发作的疗效在一定程度上优于预防抑郁的疗效。这也与一般的临床认知相吻合，即相比于抑郁，绝大部分心境稳定剂更擅长防治躁狂。

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十九世纪八十年代，丙戊酸（valproic acid）由Burton首次合成，主要用作工业溶剂。1962年，Eymard发现了丙戊酸的抗癫痫活性；1966年，Lambert发现了丙戊酸的精神活性。基于大量研究证据，1995年，FDA批准丙戊酸盐及双丙戊酸钠用于双相障碍急性躁狂及混合发作的治疗。

与抗精神病药类似，丙戊酸盐起效速度较锂盐更快，尤其是在较高剂量下（约20mg/kg），使其更适用于急性躁狂的治疗。实际临床工作中，丙戊酸盐的疗效也得到了广泛的认可。

然而在急性期治疗之外，丙戊酸盐并未获得FDA批准用于双相障碍的长期治疗，而丙戊酸盐用于双相障碍长期治疗的循证学证据也并不充分。考虑到双相障碍维持治疗对于患者的重要意义，以及丙戊酸盐潜在的不良事件及致畸风险，有必要充分回顾现有证据，以评估丙戊酸盐用于双相障碍长期治疗的有效性。

研究简介

为解答上述问题，加拿大女王大学Caitlin S. Yee博士等开展了一项新的系统综述及meta分析，近日发表于Harvard Review of Psychiatry。

简言之，研究者对Clinicaltrials.gov、Cochrane Library、EMBASE、Google Scholar、Ovid-MEDLINE等数据库2020年6月前收录的文献进行了系统检索，目标为比较丙戊酸盐与安慰剂/其他活性药物预防成年（≥18岁）双相障碍患者发作的疗效、时长≥12个月、以英文发表的前瞻性研究，包括随机对照研究、随机开放标签研究、非随机开放标签研究及自然观察性研究。

研究主要转归指标为至少出现一次复燃/复发的患者比例。具体入排标准及研究设计详见原始文献。

研究结果

研究者从685篇题录中筛选出13篇符合入组标准的文献，包括丙戊酸盐与其他治疗手段的21组比较，如锂盐（11组）、第二代抗精神病药（奥氮平、喹硫平，5组）、安慰剂（3组）、其他心境稳定剂（拉莫三嗪、卡马西平，2组），研究平均时长为29.1个月。

这些研究共纳入了9,240名双相障碍患者，平均年龄42.4岁，平均起病年龄23.9岁，平均病程18.6年，女性55.2%。

1. 脱落率

调整早期脱落因素后，各种治疗手段的脱落率由低至高分别为：其他心境稳定剂（0.50%/月）＜第二代抗精神病药（2.65%/月）≤锂盐（2.77%/月）≤丙戊酸盐（3.00%/月）＜安慰剂（5.93%/月），即安慰剂治疗的脱落率高于所有活性治疗手段。

2. 丙戊酸盐 vs. 安慰剂

3项随机对照研究比较了丙戊酸盐与安慰剂的疗效。汇总分析显示，丙戊酸盐显著优于安慰剂（OR = 0.422 [CI, 0.295-0.602]; z = 4.75; p < .0001），优势确切；需治数（NNT）为6.8（CI, 4.4-15）。

去除一项研究的敏感性分析中，丙戊酸盐的疗效同样显著优于安慰剂（OR= 0.362 [CI, 0.200-0.656]; z=4.07; p < .0001; I² < 1.00%; NNT = 5.4 [CI, 3.6-10]）。

3. 丙戊酸盐 vs. 其他活性药物

针对18组比较的汇总分析显示，丙戊酸盐与其他活性药物整体（卡马西平、拉莫三嗪、锂盐、奥氮平、喹硫平）的疗效无显著差异（OR = 0.983; CI, 0.751-1.29; z = 0.12; p = .90; I² = 83.9%; NNT = 1385 [CI, 21-∞]）。去除其中一项大样本量研究的敏感性分析显示，两者同样无显著差异（OR = 0.974 [CI, 0.679-1.40]; z = 0.14; p = .89）。

然而，比较两者复燃/复发患者比例的权变分析显示，丙戊酸盐（66.3% [CI, 64.4-68.2]）的疗效似乎略优于其他活性药物整体（74.4% [CI, 73.3-75.4], RR = 0.892; χ2 = 56.3; p < .0001）。

Meta回归分析显示，当前年龄较大（β = 0.396 [CI, 0.171-0.622]; z = 3.44; p < .001）、治疗时长较短（β = 0.218 [CI, 0.068-0.368]; z = 2.85; p = .004）、双相障碍病程更长（β = 0.611 [CI, 0.028-1.19]; z = 2.05; p = .04）与丙戊酸盐疗效更佳显著相关。

（1）丙戊酸盐 vs. 锂盐

图1 森林图：丙戊酸盐与锂盐的疗效比较

＜1，丙戊酸盐疗效更优；＞1，锂盐疗效更优（Yee CS, et al. 2021）

11项研究头对头比较了丙戊酸盐与锂盐的疗效，包括6项随机对照研究（5项采用盲法设置），平均时长42.2个月。

汇总分析显示，丙戊酸盐组与锂盐组的复燃/复发比例分别为30.7%和24.9%，锂盐数值占优但未达到统计学意义（p = .70）。

（2）丙戊酸盐 vs. 第二代抗精神病药

4项研究头对头比较了丙戊酸盐与第二代抗精神病药的疗效（随机对照研究2项），其中喹硫平3项，奥氮平2项。

汇总分析显示，丙戊酸盐组与第二代抗精神病药组的复燃/复发比例分别为26.0%和31.9%，两组无显著差异（p = .84）。

（3）丙戊酸盐 vs. 其他心境稳定剂

2项研究头对头比较了丙戊酸盐与其他心境稳定剂类抗癫痫药的疗效（均为开放标签研究），拉莫三嗪及卡马西平各1项。

汇总分析显示，丙戊酸盐组与其他心境稳定剂组的复燃/复发比例均较低，分别为9.74%和8.54%，两组无显著差异（p = .84）。

4. 预防躁狂发作 vs. 预防抑郁发作

4项研究报告了丙戊酸盐治疗下患者复燃/复发的性质。结果显示，丙戊酸盐治疗时双相抑郁复发的风险略高于躁狂（36.0% vs. 29.3%, RR = 1.23），提示预防躁狂的疗效较预防抑郁的疗效高23%；汇总分析后的OR为1.49（CI, 0.48-4.60; z = 0.69; p = .49; I² = 89.0%;NNT= 13 [CI, 5.7-∞]），仍提示丙戊酸盐预防躁狂的疗效相对更佳，但未达到显著性意义。

结论

本项分析存在一定的局限性，如随机对照研究的比例偏低（8/13）、药厂赞助研究比例较高（6/13）导致存在发表偏倚风险等。然而基于现有结果，用于双相障碍的长期治疗时，丙戊酸盐的疗效显著优于安慰剂，与其他常用心境稳定药物无显著差异。

并且，丙戊酸盐预防躁狂发作的疗效在一定程度上优于预防抑郁；即便未达到统计学意义，也与一般的临床认知类似，即绝大部分心境稳定剂更擅长防治躁狂，只有一个突出的例外——拉莫三嗪。

文献索引：Yee CS, Vázquez GH, Hawken ER, Biorac A, Tondo L, Baldessarini RJ. Long-Term Treatment of Bipolar Disorder with Valproate: Updated Systematic Review and Meta-analyses. Harv Rev Psychiatry. 2021 May-Jun 01;29(3):188-195. doi: 10.1097/HRP.0000000000000292. PMID: 33795581.