“胖子对SSRI治疗反应较差”的新解释

医脉通导读

高脂饮食在肥胖大鼠中诱发神经炎症，细胞因子水平升高，导致5-HT转运体（SERT）表达增加，进而可以解释艾司西酞普兰抑制5-HT再摄取能力下降的现象。

即便只是部分改善代谢指标，或许已经足以修复肥胖共病抑郁患者对SSRI的敏感性。

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肥胖个体罹患心境障碍（如抑郁）的风险高于一般人群。并且，肥胖共病抑郁的患者对抗抑郁药的反应也较差，包括目前使用最广泛的选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）。

另一方面，肥胖逐渐被视为一种慢性轻度炎症状态。有研究者指出，肥胖所导致的神经炎症可减少中缝背核5-HT合成，和/或影响海马等脑区的5-HT再摄取，最终降低突触5-HT浓度及损害SSRI疗效。然而，上述假说并未得到直接的检验。

研究简介

在这一背景下，美国南开罗来纳大学Melinda Hersey及其合作者开展了一项为期16周的动物研究，旨在探讨肥胖共病抑郁状态下脑内炎症因子及5-HT的动态变化。该研究发表于Brain Behav Immun. （影响因子 6.633）。

简言之，研究者给予一组成年雄性sprague-dawley大鼠45 kcal%的高脂饮食，其中6只大鼠出现了肥胖表型（饮食所致肥胖，DIO），另外7只未出现肥胖（饮食抵抗，DR）。研究同时纳入了7只摄入非高脂饮食的大鼠作为对照。

相比于对照大鼠，DIO大鼠出现了一系列行为改变，包括摄食、认知，以及重要的抑郁样表型——快感缺乏。值得注意的是，即使身体没有胖起来，DR大鼠也在特定时间点出现了显著的快感缺乏。

SSRI“不好用了”

通过使用快扫描循环伏安法（FSCV），研究者发现，相比于其他两组大鼠，DIO大鼠的海马基线5-HT水平并无异常。

然而，给予SSRI类抗抑郁药艾司西酞普兰后，DIO大鼠海马对5-HT的再摄取显著快于对照及DR大鼠；而众所周知，SSRI的药理学作用应为抑制5-HT再摄取。综合其他一系列发现，作者认为，DIO大鼠海马对艾司西酞普兰的反应显著受损。

上述现象是否与神经炎症有关？首先，研究者发现DIO大鼠中缝背核的细胞因子水平无显著变化，这一现象与“肥胖所致中缝背核神经炎症可减少5-HT合成”的假说存在冲突。然而另一方面，高脂饮食增加了DIO大鼠海马部分（但非全部）细胞因子的表达。

既往研究显示，细胞因子可调节5-HT转运体（SERT）的表达。通过使用荧光免疫组化（FIHC）技术，研究者发现，DIO大鼠海马SERT的表达及活性均显著升高。

上述结果指向了一个结论——高脂饮食导致DIO大鼠海马细胞因子水平升高，增加了SERT的表达及5-HT再摄取，进而可以解释DIO大鼠对艾司西酞普兰反应不佳的现象。

结论

研究者指出，本项研究进一步强调了神经炎症在肥胖个体中枢神经系统并发症中的角色，为肥胖个体易罹患抑郁及对SSRI治疗反应较差提供了突触层面的解释。

事实上，既往已有临床研究显示，接受外科减重手术的过程中，肥胖患者的心境较前改善。作者指出，即便只是部分改善代谢指标，或许已经足以修复肥胖患者对SSRI的敏感性。

文献索引：Hersey M, Woodruff JL, Maxwell N, Sadek AT, Bykalo MK, Bain I, Grillo CA, Piroli GG, Hashemi P, Reagan LP. High-fat diet induces neuroinflammation and reduces the serotoninergic response to escitalopram in the hippocampus of obese rats. Brain Behav Immun. 2021 May 16:S0889-1591(21)00191-4. doi: 10.1016/j.bbi.2021.05.010. Epub ahead of print. PMID: 34010713.