2021-06-03 17:18:36来源：医脉通阅读：13次
医脉通导读
帕罗西汀/氟西汀是CYP2D6酶的强抑制剂，而美托洛尔是CYP2D6酶的底物。
基于大部分证据，帕罗西汀/氟西汀与美托洛尔之间的药代动力学相互作用（DDI）可能对患者造成具有临床意义的显著影响，如诱发心动过缓及房室传导阻滞等。
如果病情要求必须联用帕罗西汀/氟西汀与美托洛尔，则应酌情调整剂量，并密切监测美托洛尔相关的不良反应。
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心血管疾病与抑郁焦虑均为临床高发病，两者共病的现象也相当常见，导致很多患者需要联用心血管疾病药物及抗抑郁焦虑药物，如选择性β1受体阻断剂美托洛尔及SSRI类抗抑郁药帕罗西汀/氟西汀。
那么问题来了：美托洛尔主要在肝脏氧化代谢，属于CYP2D6底物，而帕罗西汀/氟西汀属于CYP2D6强抑制剂。理论上，帕罗西汀/氟西汀与美托洛尔存在药物相互作用（DDI），抑制美托洛尔的代谢清除，诱发过量毒性。
然而，这一DDI是否真的具有临床意义，对患者可能造成何种影响，现有证据并不一致。事实上，相关药品的说明书并未给出明确答案，不同药物警戒系统的态度也存在分歧。
研究简介
通过系统检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library及Embase 2018年4月前收录的相关文献，荷兰格罗宁根大学等机构的研究者开展了一项系统综述，旨在基于现有证据定性及定量分析帕罗西汀/氟西汀与美托洛尔潜在DDI的临床意义，并给出相关建议。本项研究发表于Br J Clin Pharmacol. 。
本项系统综述共纳入了9项研究报告，包括4项实验性研究（3项针对健康志愿者，1项针对急性心梗患者）、3项个案报告（患者分别为63岁女性、54岁男性及62岁女性）及2项观察性研究（1项巢式病例对照研究、1项回顾性队列研究）。
简言之，核心发现包括：
▶ 实验性研究报告称，帕罗西汀可使美托洛尔血药浓度的曲线下面积（AUC）升高至3-5倍，并显著降低收缩压及心率。
▶ 三例个案报告均显示，患者在联用帕罗西汀/氟西汀和美托洛尔后发生了心血管不良事件，包括心动过缓及完全性房室传导阻滞等。
▶ 来自队列研究的证据不一致：其中一项研究显示，联用帕罗西汀/氟西汀与早期停用美托洛尔有关，提示出现与美托洛尔相关的不良反应。另一项研究则显示，这一潜在DDI与心动过缓并无显著相关性。
个案报告
如上所述，三例个案报告中，患者在联用帕罗西汀/氟西汀和美托洛尔后发生心血管不良事件，其中两例出现了显著的心动过缓（36 bpm和41 bpm）。
Walley等报告称，患者的心动过缓在停用氟西汀后恢复正常，重新使用氟西汀后（此时未联用美托洛尔）未再次出现心动过缓。
König等的个案报告中，患者在降低美托洛尔剂量（50→25mg/d）后心动过缓仍持续存在，彻底停用美托洛尔后心率恢复正常。
此外，Onalan等报告称，患者在同时使用帕罗西汀及美托洛尔时出现了完全性房室传导阻滞，险些被植入永久起搏器。考虑到这一现象可能与DDI有关，遂同时停用两种药物，5天后完全康复。重新单独使用原剂量的帕罗西汀或美托洛尔而未联用时，患者未出现心动过缓。
结论
尽管证据尚存在冲突，但大部分证据显示，帕罗西汀/氟西汀与美托洛尔的DDI足以达到具有临床意义、对患者造成显著影响的程度。众所周知，CYP2D6的活性受基因型影响，未来的研究可探讨这一DDI在不同基因型下的强度，以开展针对性的预防措施。
就临床而言，鉴于抗抑郁药和β受体阻滞剂均有众多可替代的品种，避免联用帕罗西汀/氟西汀与美托洛尔是完全可行的；如果病情要求必须如此联用，则应酌情调整剂量，并密切监测美托洛尔相关的不良反应。
文献索引：Bahar MA, Kamp J, Borgsteede SD, et al. The impact of CYP2D6 mediated drug-drug interaction: a systematic review on a combination of metoprolol and paroxetine/fluoxetine. Br J Clin Pharmacol. 2018 Sep 24. doi: 10.1111/bcp.13741. [Epub ahead of print]