抗抑郁领域“干净药”与“脏药”之辩 | 来论道 · 医辩到底2021年第 4 期

精神药物的药理作用素有“干净”与“脏”之分。例如，一些药物的受体、转运体、酶类效应特异性高且相对单纯，被视为“干净药”；另一些药物的药理学效应则相对复杂，“疗效与副作用齐飞”，常被戏称为“脏药”，而氯氮平正是一个典型的例子。

现有绝大部分抗抑郁药均基于单胺假说研发，但具体作用机制及选择性不尽相同，导致疗效与副作用谱存在差异。那么问题来了：对于大部分抑郁患者而言，哪一类抗抑郁药宜作为平衡疗效及安全性的优先选择，是“干净药”还是“脏药”？

《来论道 · 医辩到底》2021年第 4 期，复旦大学附属中山医院 季建林教授与上海市精神卫生中心 张晨教授围绕这一课题分享了观点及立场。

（专家以姓氏首字母排序，排名不分先后；下同）

简言之，两位专家团成员分别针对三个与抗抑郁药治疗依从性相关的学术观点表明立场（-2 很不认同，-1 较不认同，+1 部分认同，+2 很认同），并简要阐述理由。每个观点的总分被视为专家团针对该观点的总体倾向。

①

1分，比较认同。

这个问题需要回到抑郁症的诊断上。目前，抑郁症的诊断仍依赖于临床现象学，其发病机制尚不清楚，目前认为与生物学因素、心理社会因素等均有关联，仅相关单胺类神经递质就包括5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）及谷氨酸等等，可以说是比较复杂的。

因此，如果一种抗抑郁药的药理作用机制比较丰富，针对抑郁症的总体疗效理论上也可能更佳。因为我们并不清楚，某一名具体的抑郁症患者的发病机制是怎样的，局限在某一个局部可能会犯“盲人摸象”的错误。就抑郁症患者这一群体而言，如果想让抗抑郁药的疗效把握更大，兼顾不同的作用机制或许是更有利的。

然而另一方面，单胺神经递质系统存在复杂的交互作用，作用机制与抑郁症状往往并非一对一的对应关系。例如，无论是大规模网络荟萃分析还是临床实践中，一些拥有高选择性的抗抑郁药也表现出令人满意的疗效，进一步印证了抑郁症治疗的复杂性。

2分，很认同。

基于Stahl精神药理学，精神药物的受体作用如同一把双刃剑，会同时带来疗效与不良反应。就抗抑郁药的疗效而言，多重作用机制通常可以带来更好的疗效，因其能够覆盖更多的抑郁症症状。

之所以这样说，是因为抑郁症并非一个独立的疾病实体，而是一个症状群；尽管有九个常见症状，但只要满足其中五个即可诊断抑郁症。例如有研究者指出，满足DSM-5抑郁症诊断标准的不同的抑郁症状组合多达227种[1]。因此从理论角度出发，受体作用越多的抗抑郁药能够覆盖的抑郁症状群就越多，疗效也可能越强。

本观点总分：3 分

②

2分，很认同。

一般而言，抗抑郁药作用机制复杂、靶点多，我们不希望出现的不良反应往往也更多。举个例子：某抑郁症患者的发病机制主要与5-HT有关，与其他神经递质关系不大；针对该患者，选用5-HT能选择性高的抗抑郁药即相当于“靶向治疗”，在有效改善症状的同时，与其他受体相关的副作用也很少，有助于实现疗效及安全性的平衡。

总体而言，单一作用机制的抗抑郁药通常安全性很高，但覆盖的疾病机制及症状范围可能较窄，对我们造成了两难的选择。如果抑郁症患者明确要求药物安全性高、副反应少，那么可以尽量选用单一作用机制的“干净”的抗抑郁药，相对而言更容易满足该患者的需求。无论如何，临床仍应综合考虑具体患者的临床特点及个性特征，筛选安全性更高、同时能有效作用于靶症状的药物。

2分，很认同。

与疗效相呼应的是，抗抑郁药的作用机制越复杂，潜在的不良反应往往也更多。例如，米氮平的抗组胺及肾上腺素能作用会相应地带来一系列治疗效应之外的不良反应。再比如抗精神病药领域，奥氮平原本是大家认为非常好的一个药物，然而随着理念的进步，该药已逐渐退居二线，原因同样在于与其复杂机制相关的副作用。

然而需要指出的是，一种药物的“干净”与“脏”并非简单地取决于作用机制是否复杂，而在于其机制是否会带来很多不必要的副作用，损害患者的治疗净获益。例如，伏硫西汀是一个经过人工修饰的药物，将很多好的、有价值的作用机制保留了下来，而去除了一系列无意义的、可能带来副作用的药理学效应，因此尽管拥有多模式作用机制，但不良反应很少。

本观点总分：4 分

③

2分，很认同。

回到医学的本质：好的精神科临床医生既是科学家也是艺术家，通过不断积累治疗经验及详细询问病史，综合判断抑郁症患者的临床特征，最终实现疗效与安全性的最佳平衡。

这种平衡类似于面对需要抢救的内外科危重患者，需要去权衡是以对因治疗为主，还是以对症治疗为主。对于昏迷的复合外伤患者，如果短时间内很难找到病因，对症处理的优先级可能更高，比如止血。如果抑郁症患者共病其他疾病、身体状况较差或共病其他精神障碍，我们应首先选择安全性更高、药物间相互作用较小的药，如艾司西酞普兰。可以说，就整个抑郁症患者群体而言，安全性或许是首先需要考虑的基础因素。然而如果患者身体状况较好，没有器质性疾病基础，同时临床状况较紧急，如存在较高的自杀倾向，我们可能更多地要考虑起效速度及疗效幅度。所以在临床决策时，我们要平衡疗效和安全性，给予患者个性化的治疗。

2分，很认同。

首先，遵循个体化治疗的原则是实现抗抑郁疗效与安全性平衡的基础。并且，现有的一些抗抑郁药，如伏硫西汀和艾司西酞普兰，已经可以实现这样一种平衡。如艾司西酞普兰拥有高选择性的作用机制，在聚焦抑郁症核心症状的同时总体安全性良好；伏硫西汀的不良反应同样较少，且多模式作用机制使其得以覆盖更多维度的抑郁症状，有望对抑郁症患者的康复起到更好的作用。上述两种药物可以为大部分抑郁症患者带来较高的治疗净收益，荟萃分析的结果、病人的用药体验及临床医生的认可度均可以证明这一点。

更好地实现抗抑郁疗效与安全性的平衡，也是未来抗抑郁新药研发的重要目标。例如，可以尝试厘清“好”和“不好”的受体效应，将新药分子的药理作用聚焦于那些对我们有用的靶点，让疗效显著大于不良反应，形成理想的疗效-安全性组合模式。就这一点而言，近年来新上市的伏硫西汀可以视为一个较好的范例。

本观点总分：4 分

结语

精神药物对受体的作用如同双刃剑，在带来疗效的同时不可避免地带来了一些副作用，这些副作用甚至能够让疗效饱受美誉的药物逐渐失去光彩。在临床实践中，如何平衡疗效和安全性之间的考量，精神科医生需要掌握治疗的艺术。

通过审慎、全面的个体化评估，选择合适的抗抑郁药物，可以帮助患者实现疗效与安全性的平衡。目前，拥有高选择性优势的艾司西酞普兰可以为绝大部分抑郁症患者带来较高的治疗净收益。厘清“好”和“不好”的受体或转运体效应，将药理作用聚焦于对患者有益的靶点，构建理想的疗效-安全性组合模式，也是精神科新药研发的一个重要的目标。

参考文献

1. van Eeden WA, van Hemert AM, Carlier IVE, Penninx BW, Giltay EJ. Severity, course trajectory, and within-person variability of individual symptoms in patients with major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand. 2019 Feb;139(2):194-205.