奥氮平吃胖，新药怎么样——一项比较复方奥氮平/samidorphan与奥氮平单药代谢副作用的meta分析

作者：营口市第四人民医院 遇培彤

奥氮平是使用最广、停药率最低的第二代抗精神病药（SGAs）之一，针对精神分裂症和双相障碍疗效优异。体重增加与代谢综合征是其常见副作用和治疗顾虑，8周平均增重3.3kg，仅次于氯氮平。二甲双胍、托吡酯、阿立哌唑可减轻其增重。

阿片系统正向调节进食行为和体重。拮抗剂中samidorphan（3-甲酰胺-4-羟基纳曲酮）与混合性阿片受体拮抗剂纳曲酮结构类似，而对μ阿片受体亲和力高5倍，口服生物利用度更大，因此有潜力治疗肥胖及预防增重。

多重证据提示samidorphan不妨碍奥氮平治疗：1. 两者无药物相互作用；2. 阿片拮抗剂对精神分裂症患者安全，并可能减少精神病性症状；3. 奥氮平复方samidorphan优于安慰剂，且与奥氮平治疗精神分裂症等效。

已有复方奥氮平/samidorphan疗法在研，故实施本项针对随机对照试验（RCT）的系统评价，旨在比较其与奥氮平的短期功效、耐受性及可接受度，着重关注增重和心血管代谢改变。

方法

在PubMed、Embase、CENTRAL及Clinicaltrial.gov、EudraCT数据库系统检索病人及健康志愿者中开展的、为期24周内的头对头RCT，截止到2020年10月31日。

疗效与可接受度的主要转归指标分别为体重变化与全因停药率；次要转归指标为空腹血糖（FPG），高/低密度脂蛋白胆固醇（HDL/LDL），以及甘油三酯（TG）。耐受性用不良事件所致停药率评估。以停药前末次测量为准，不计试验结束后产生的指标。连续和二分类数据分别用随机效应模型的标准化均数差SMD和风险比RR比较，SMD取值0.2、0.5、0.8分别作为小、中、大效应量界值。按诊断进行亚组分析。用meta回归探索异质性来源。用GRADE法评估本分析得出的证据质量。

结果

最终纳入1项健康志愿者及3项精神分裂症患者的企业赞助双盲RCT，共1,195人，平均26.4-41.2岁，初始体质指数（BMI）和体重分别为22.6-26.9kg/m²和68-80kg，男性占60%以上。奥氮平和samidorphan日量均在5-20mg。4项试验均为低偏倚风险。

汇总高度异质性的全样本数据，复方奥氮平/samidorphan和奥氮平单药的体重变化无显著差异（4项RCT, SDM=−0.19, 95%CI−0.45~0.07, I²=75%）。

针对健康志愿者亚组，复方奥氮平/samidorphan较奥氮平单药增重显著更少（1项RCT, SMD=−0.53, 95%CI−1.01~−0.05）。针对精神分裂症患者亚组，汇总分析异质性数据后发现，复方与单药的体重变化无显著差异（3项RCT, SMD=− 0.12, 95%CI− 0.40~0.15, I²=79%）。

如图1，自上而下的菱形分别表示健康志愿者、精神分裂症亚组和全样本中复方奥氮平/samidorphan和奥氮平单药相比的体重变化SMD。

图1 森林图：全样本及各亚组复方与单药的体重变化比较（Srisurapanont M, et al. 2021）

全样本及各亚组中，复方奥氮平/samidorphan较奥氮平单药的次要心血管代谢指标改变、全因及不良反应停药率均无显著差异，详见表1。

表1 全样本及各亚组复方与单药次要心血管代谢指标、全因及不良反应停药率比较（Srisurapanont M, et al. 2021）

如图2所示，meta回归分析发现samidorphan预防奥氮平增重与初始BMI（β=0.19; p=0.002）及男性性别（β=−0.02; p=0.012）显著相关，与疗程及年龄无关（p>0.138）。未观察到明显的发表偏倚。

图2 气泡图：samidorphan预防奥氮平增重与初始BMI及性别的相关性（Srisurapanont M, et al. 2021）

因体重变化数据的异质性过大、阴性meta分析结果及未决的发表偏倚，本次关于体重变化的分析被降为极低质量证据，其他分析结果降为低质量。

结论

samidorphan在使用奥氮平的患者中耐受性与接受度好，但减缓奥氮平所致增重及代谢综合征的临床证据可能不充分。需要更多高质量试验支持samidorphan对使用奥氮平的患者有益。

点评

本文是关于爱尔兰企业Alkermes开发的抗精神病新药复方奥氮平/samidorphan（ALKS 3831）疗效的最新研究，也是药厂各期临床试验代谢结局的汇总分析。

该药受减肥处方药复方纳曲酮/安非他酮的启发，试图用μ阿片受体选择性更强的专利新药samidorphan中和奥氮平的增重副作用。目前该方案有3项阳性主要结局和1项急性期奥氮平对照试验的阴性次要结局发表，正是后者事后分析数据的稀释作用造成本篇meta分析结果无统计学显著性发现及潜在异质性。

然而，此试验旨在确定复方奥氮平/samidorphan在4周急性期内PANSS改变非劣效于奥氮平，并达到了预定终点，并无验证预防增重的设计。所以去年FDA顾问委员会16:1高票认可了复方奥氮平/samidorphan的中和增重效果，不过随后因生产厂及制剂工艺等非临床试验问题而决定暂缓其上市。

虽然如本文结果所示，24周可能不足以体现出心血管代谢生化指标的改善，故一般都将体重变化视为更快的预兆；但另一方面，维持奥氮平治疗可持续增重1-2年，故该复方药的长期功效仍有待随访，尤其是考虑到厂家申请外推适应证到肥胖风险更高的分裂情感性障碍及双相障碍。在欧美，上述患者群体还更易滥用阿片类毒品，这是samidorphan的绝对禁忌。

此外需要指出的是，本研究的作者混同了异质性Q检验与跨亚组间接比较的统计量、回归系数正负的意义，故得出了错误的探索性结果；而且对GRADE法的「不精确」和发表偏倚适用有误，导致其中高质量的分析被降为低甚至极低质量证据。

编译者关注此疗法多年，对该款复方药仍抱乐观期待，同时计划扩大meta分析，探讨所有阿片拮抗剂干预抗精神病药增重的功效。如得到证实，服药前无胰岛素抵抗综合征的重性精神障碍患者可用此复方疗法加以积极预防，特别是上文meta回归分析中获益更明显的低BMI人群；二甲双胍乃至利拉鲁肽等则留待出现明确胰岛素抵抗适应证时进行强化治疗。

文献索引：Srisurapanont M, Suttajit S, Likhitsathian S, Maneeton B, Maneeton N. A meta-analysis comparing short-term weight and cardiometabolic changes between olanzapine/samidorphan and olanzapine. Sci Rep. 2021 Apr 7;11(1):7583. doi: 10.1038/s41598-021-87285-w. PMID: 33828206; PMCID: PMC8027382.