网络Meta分析简介及在精神医学的应用

作者：孙亚麒 王育梅 吕仝（河北医科大学精神卫生中心，河北医科大学精神卫生研究所，河北省脑老化与认知神经科学实验室，河北省脑科学与精神心理疾病重点实验室）

自20世纪90年代循证医学出现以来，世界各地越来越多的医生根据高质量的医学证据进行临床决策，大大提高了医疗诊治水平和服务质量，运用循证医学方法解决临床实践问题已经逐渐成为临床医生的必备技能，系统评价(systematic review, SR)/Meta分析(meta-analyses, MA)无疑是循证医学最重要的组成部分。

基于直接比较(direct comparison)的高质量SR/ MA被公认为是评价干预措施疗效的I级证据，然而，对于许多不同干预措施的有效性、可接受性等，常常没有直接比较的临床研究证据，或者尽管有直接的比较研究证据，但相关研究数量少或质量低，新型的网状Meta分析(network meta-analyses, NMA)可弥补直接比较研究不足的问题。

NMA又可以称为混合治疗比较(mixed treatment comparison, MTC)或者多种干预措施Meta分析(multiple treatments meta-analysis, MTM)，它可以对同一疾病的不同干预措施进行定量比较，根据特定预后指标的有效性进行排序，来选择最优治疗方案^{[1, 2]}。与传统Meta分析相比，NMA既可提高统计学效能，还能发现治疗方案间的差异^[3]。因此，NMA出现后迅速引起了精神病学临床医师和指南撰写专家等的广泛关注。

近年来，国外学者在NMA方法论的探索上取得了很大进展，新的概念、模型和方法不断涌现，比如频率学方法(frequency analysis method)或贝叶斯方法( bayesian analysis method)实现^{[2, 4]}。我们从四个方面NMA的发展历程、NMA的原理、如何设计解读NMA和NMA在精神病学的应用进行解读。

一、NMA的起源和发展

临床医生和患者通常需要从多种干预措施中选择最佳的治疗方案。层出不穷的治疗药物和干预方法使医生和患者的备选方案激增，增加了临床决策的难度。

理想情况下，临床决策的首选参考是直接比较多个干预措施的SR/MA，但SR/MA只能对2个干预措施进行比较，为医疗卫生决策提供服务的能力有限。在没有比较多个干预措施SR/MA的情况下，比较多个干预措施的RCT也可用于医疗卫生决策，但RCT比较的干预措施也很有限。同时SR/MA和RCT不可能比较同一疾病或状况的所有干预措施的疗效，当2个干预措施间不存在直接比较时，就无法评价两者的有效性和安全性。

此时，NMA完全可解决上述问题。NMA可以同时比较三种或三种以上干预措施的疗效，是传统Meta分析的延伸，即NMA可以在高质量RCT研究的基础上，同时比较多种干预措施的优势和劣势^[4-6]。

迄今为止，国内外关于NMA方法的研究已有约30年的历史^[7]。从20世纪90年代的单组间接比较到2014年NMA理论体系的日益成熟，NMA作为一种新兴的应用于循证医学的统计方法，逐渐受到临床研究者、流行病学家、药师和统计学家的关注和青睐，国内一些学者也开始致力于该方法的理论和应用研究^[8]。伴随着统计方法和软件不断地完善，具体发展历程如下：

二、NMA的原理

传统的Meta分析方法是在严格设计的RCT直接比较的基础上，采用定量综合方法对两组研究结果进行比较的系统评价，也称为头对头比较(head to head comparison)^[9]。然而，传统的Meta分析无法对一系列多种不同的干预方法进行比较。

NMA可以同时分析直接和间接的比较(indirect comparison)。在不存在直接比较的情况下，间接比较可以为临床治疗决策提供有价值的信息；与直接比较相比，将直接和间接比较的结果结合起来可以提高结果的全面性和准确性。NMA还提供了基于不同干预措施的结果的排序，并提供了最佳干预措施的可能性^[10]。因此，NMA扩大了通常的成对Meta分析的范围，从而对“证据矩阵”再次完善。

2.1 关于间接比较的定义

要直接比较干预措施效果(有效性、安全性、经济性等指标)，通常需要将患者随机分组，分别给予不同的干预措施(如A与B，代表两种不同干预措施)，干预后观察某项特定的效果或结果有无差异。对缺乏RCT直接比较证据的情况下，借助已开展的其他处理因素的相关临床试验和证据来估计要评价的2种干预措施的效能，这种比较形式称为“间接比较”。

2.2 基本原理

图1 间接比较与调整间接比较

当要对两种干预措施优劣比较(A vs. B)的Meta分析，没有二者直接比较的RCT时，但有它们分别与干预措施C比较的RCT(A vs. C与B vs. C)，C成为A、B的共同对照(common comparator)。间接比较的最简单形式是通过干预C来评估干预A和B的效果。图1中实线框(A vs. C与B vs. C)表示已有RCT，有直接比较证据；虚线框(A vs. B)表示没有RCT，结果需要间接比较^[11]。而调整间接比较是基于共同对照的结果进行的间接比较，最终的结果依据共同对照进行调整，从而保存纳入RCT的随机性。因此，调整间接比较的结果相对于单组间接比较的结果更可靠。

目前对于NMA的术语和定义相对混乱，这主要是由于不能够正确区分NMA、调整间接比较和混合治疗分析之间的关系。调整间接比较和混合治疗分析作为NMA常见的两种研究设计，其命名应该基于网络证据图中是否含有闭合环路(loop)。对于网络证据图中含有闭合环路的情况，表示某些干预措施间既有直接比较也有间接比较，这样可对两者结果进行合并，得出合并结果，这类研究为混合治疗分析研究；对于网络证据图中不含有闭合环路，所有干预措施间只有间接比较，此类研究为调整间接比较。

三、NMA的设计和解读

Song等^[12]提出间接比较和NMA常涉及到3个基本假设：同质性假设(用于传统的Meta分析)、相似性假设(用于调整间接比较)和一致性假设(用于结合直接和间接证据)，评价这些假设是确保结果有效性和可靠性的关键。

在设计和解读NMA时，需要注意以下几点：

① 严格制定纳入排除标准，如研究人群、各种干预措施、主要结局指标或次要结局指标，纳入排除标准的差异直接影响相同选题NMA的结局一致性；

② NMA结果的可靠性取决于是否能全面、系统检索并纳入所有符合条件的相关研究，建议检索多个数据库以获得全面相关数据，包括已发表的文献、会议摘要、其他灰色文献、临床试验登记、监管机构的试验审查资料等^[13]；

③ 对纳入研究进行方法学评价，以判断研究的结果与真实情况相差的程度大小，评估文献质量和分析偏倚风险来源；

④ 运用ADDIS、R、SAS、STATA、WinBUGS等分析软件对数据进行模型选择、检验、量化和处理纳入研究中的异质性、不一致性和偏倚等^{[14, 15]}；

⑤ 结果部分应包括文献检索和筛选、纳入研究的基本特征、纳入研究方法学质量评价结果、网络证据图和NMA的结果^[16]，对网络证据图中涉及的各种干预方式的结局指标进行概率性描述和排序；

⑥ 证据质量的评价，如表1中提到的GRADE框架，通过该证据分级体系评价不同干预措施对患者的主要结局指标（疗效、可接受性等）产生影响的可信程度。

此外，撰写NMA的讨论和结论时，应尽可能放眼整个研究领域，只需要描述证据的质量、获益与损害的平衡、实用性及对未来的启示，以提供与决策相关的信息和最新研究的信息，并不需要对临床实践的意义给出推荐意见。

四、NMA在精神医学研究中的应用

近年来随着NMA的成熟，NMA在精神医学中的应用越来越多，内容多集中在药物治疗、心理治疗和物理干预等方面，同时一些研究开始对NMA的规范性进行探索。既往研究存在部分局限性，更侧重于药物治疗或心理治疗方面，通过NMA探讨药物治疗和心理治疗的相对有效性，同时在精神物理治疗、精神科生物学标志物、精神神经影像学领域NMA也再不断探索延展中。

4.1 NMA在精神药物治疗的应用

抗抑郁药物的临床疗效和可接受性的比较是NMA在精神药物治疗应用中的经典案例。

自从1958年第一种单胺氧化酶抑制剂上市以来，世界上出现了许多抗抑郁药物。目前抗抑郁药物仍是各种抑郁障碍的主要治疗手段之一，《中国抑郁障碍防治指南》（第二版）首次将安全性高、疗效好的第二代抗抑郁药[如选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、选择性5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)]作为一线药物^[17]。对于抗抑郁药物的临床疗效和可接受性存在长期的争论和关注，由于其短期疗效一般并不显著，而权衡药物远期疗效和副作用的经常被临床医师忽视，因此对于临床医生而言，在众多可选用的药物中选择具有更好疗效和安全性的药物并不容易。

2009、2018年Andrea Cipriani等^{[18, 19]}在Lancet两次运用NMA分析了不同抗抑郁药在临床疗效和可接受性方面的差异，证实所有抗抑郁药的疗效均显著优于安慰剂，其中艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、阿戈美拉汀及舍曲林临床疗效和可接受性的综合表现优于其他抗抑郁药。

Yan Luo等^[20]进一步运用R软件的“Shiny”软件包对1990、1995、2000、2005、2010和2016的六个时间节点上市的抗抑郁药物进行了NMA分析，通过临床疗效和可接受性的联赛表和二维图表揭示了在抗抑郁药发展的40年中，新获批的抗抑郁药在临床应用初期往往会显示特别的优势地位，大约10年后效果趋于稳定。另外NMA在双相障碍^[21-23]、精神分裂症^[24-26]、焦虑障碍^[27-30]等精神疾病的药物治疗比较中也得到广泛运用，为如何选择精神药物治疗积累更多循证证据。

4.2 NMA在精神心理治疗的应用

在精神心理治疗领域中，精神心理干预的方式多样，如认知行为治疗、人际心理治疗、家庭治疗、精神动力学治疗等，对于某种精神障碍选择何种心理干预模式是最佳的一直没有一个明确的建议。

2013年Barth J等^[31]首次将NMA引入精神心理治疗领域，对7种应用于成人抑郁障碍的精神心理干预方法（人际心理治疗、行为心理治疗、认知行为治疗、问题解决疗法、社会技能训练、动力学心理治疗和支持性干预）临床疗效进行比较，结果表明7种心理治疗干预措施中的大多数对抑郁症状改善有相当的治疗效果，人际心理治疗比支持性干预优势更显著。

鉴于先前纳入研究的数目有限，2016年Barth J等^[32]再次对该NMA进行了更新，表明认知行为治疗、人际心理治疗和问题解决疗法的治疗效应量更突出，而动力学心理治疗、支持性干预和行为心理治疗的治疗效应量较弱。Zhou XY等^[33-35]通过NMA综合评价儿童和青少年抑郁障碍急性期各种治疗(包括常用抗抑郁治疗和联合治疗)的相对疗效和可接受性的程度，通过高质量的循证证据来指导临床医生对儿童和青少年抑郁障碍的治疗策略，NMA为在药物与心理治疗间的比较中提供思路；然而，该研究也强调，这些干预的治疗效果因人而异，护理人员和医生需要对益处和风险进行个体化的分析，综合评估可接受性结果和自杀风险。

4.3 NMA在精神物理治疗的应用

随着医学科技的不断进步和发展，精神物理治疗方式逐渐增加，如经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)、电休克(electroconvulsive therapy, ECT)、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)等，但由于物理治疗干预可能涉及刺激频率、刺激时间、刺激部分等多个治疗参数，因此对于临床医师，无论是单一物理治疗干预的操作模式和参数选择，还是多种物理治疗干预措施的选择都很重要。

Brunoni AR等^[36]使用NMA探讨了不同操作模式的rTMS治疗抑郁障碍急性期患者的疗效及安全性，该研究共纳入了RCT研究共81项，4233名患者，研究对象平均年龄为46岁，结果表明，传统治疗模式在疗效和耐受性方面差异不大，其中，低频和双侧rTMS可能是最有效和最易接受的，而一些新的操作模式(如同步、加速和深度rTMS)并不比伪刺激更好。本研究为临床医师合理选择rTMS治疗参数提供循证建议。

4.4 其他

为预测精神疾病的生物标志物积累证据，Pu Juncai等^[37]通过NMA对抑郁障碍、精神分裂症、双相障碍和健康对照组的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平进行比较，抑郁障碍患者的血液VEGF水平可能比精神分裂症患者高，而药物治疗的抑郁障碍患者的VEGF水平高于健康对照组，结果推测通过ELISA法检测血液中的VEGF可能是鉴别抑郁障碍和精神分裂症的潜在方法。

五、总结与展望

国内NMA开展还不广泛，尽管NMA可被认为是“最高级别的循证证据”，但前提是设计和解读NMA需要严格的规划和系统的方法，高质量的NMA将为精神心理工作者提供更科学、可靠的方法以辅助精神卫生医疗服务决策。随着证据网络的扩大和点估计数据的日臻完善，循证证据的强度也愈发稳健，通过R语言软件Shiny 应用程序对NMA进行可视化管理，进一步对新干预措施带来的偏倚进行校正，为NMA在精神疾病领域开拓了新方向。

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