通过一个病例，了解一下流感相关肺曲霉病

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当流感肺炎患者出现白细胞增多、影像学表现加重、需氧量增多等症状时，都会怀疑为继发了其他微生物的感染，既往主要为继发细菌感染，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等。但近年来，随着继发真菌感染的病例逐渐增多，真菌也成为了重要的继发感染病原体，甚至出现细菌、真菌的混合感染。

因此在临床中，出现这类症状时也需也需考虑IAPA，并早期进行相关检查。

下面我们根据一个病例，来了解一下流感相关肺曲霉病 

病例概述

一名61岁男子因发烧、寒战、咳嗽、脓痰和进行性呼吸急促7天而就诊。患者有长期吸烟史，每年至少抽80包烟。他没有其他病史或手术史，也没有在家服用任何药物 

>>>>体格检查

体格检查显示血压114/60mmHg，心率117次/min，T 39.5℃，P 27 空气氧饱和度72%，经过高流量吸氧（40L，Fi02 80%）以改善氧合，听诊发现双肺弥漫性爆裂音、喘鸣音和全肺可闻及的干啰音。 

>>>>实验室检查

胸片显示双肺弥漫性浸润，主要在中下肺（图1）。未发现白细胞增多及电解质异常，胸部CT血管造影未显示有肺栓塞，可见多叶肺炎和严重的小叶中心性、节旁性肺气肿（图2A）。

图1 胸片显示双肺弥漫性浸润，主要在中下肺

病毒检查发现甲型流感阳性，进入ICU后开始使用哌拉西林-他唑巴坦、阿奇霉素和奥司他韦，并怀疑COPD急性加重而使用全身类固醇。

军团菌、肺炎球菌和嗜血杆菌均为阴性，痰培养出白色念珠菌。

经治疗后，虽然患者的血流动力学保持稳定，但氧合情况并无明显改善。5天后，患者出现咯血、白细胞增多，氧合进一步下降，再次CT发现右肺中叶有一个新的空洞性浸润，右肺下叶致密实变（图2B）。怀疑耐药性的继发性细菌感染，抗生素改为亚胺培南、利奈唑胺和左氧氟沙星。

图2 A可见多叶肺炎和严重的小叶中心性、节旁性肺气肿；B右肺中叶有一个新的空洞性浸润，右肺下叶致密实变

但患者病情持续恶化，需要插管及器械通气。支气管镜检查发现右上肺叶支气管入口处出现严重的红色斑块、水肿、坏死伴假膜形成并堵塞支气管（图3）。支气管内膜活检后病理显示有坏死物质和真菌成分，菌丝为呈分支状（图4）。 

图3 A 严重红斑、炎症和假膜形成，右上叶支气管狭窄（蓝色箭头），中间支气管也有炎性改变（红色箭头）；B 右上叶近全闭塞伴建模形成

图4 坏死物质和真菌成分，菌丝为呈分支状

该作何诊断？

最终诊断为流感相关肺曲霉病，并在患者住院第9天开始使用伏立康唑，但不幸的是治疗较晚，症状逐渐恶化，需要100%的氧气才能维持氧合。随后出现了多器官衰竭并放弃治疗。 

讨论

流感相关肺曲霉病（IAPA）是一种病情发展非常迅速的疾病，虽然在上个世纪已经报道了此类疾病，但后续也仅为散在的个案报道，2010年前后，IAPA的患者剧增，因此在2018年首次定义了这一疾病，旨在强调流感肺炎和肺曲霉病之间的关系。但由于其疾病定义相对较新，对IAPA的了解还处于初步阶段。

曲霉是一种常见的腐生霉菌，流感引起炎症、上皮损伤和对真菌病原体的免疫反应的改变是患者容易受到曲霉菌和细菌的双重感染，且由于产孢造成了极高的真菌负担，引起该病的快速侵袭和进展。另外，在治疗流感时通常开具神经氨酸酶抑制剂如奥司他韦或全身用糖皮质激素，但近期研究发现，奥司他韦以及糖皮质激素的使用也是IAPA的危险因素。

IAPA在危重的病人中较为常见，发病率约为32%，死亡率也较非危重病人翻了一倍（51% vs 28%）。IAPA的发病较早，通常在流感确诊后2-5天内，患者可出现发烧、咳血及呼吸衰竭。虽然痰培养和气管内抽吸物虽然获取较为简单，但其敏感性并不高，也无法区分曲霉为侵袭性或者在气管内定植。

半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的主要成分，血清半乳甘露聚糖指数＞0.5是诊断IAPA的良好指标，约80%的IAPA患者的血清半乳甘露聚糖呈阳性。血清β-D-葡聚糖也可作为辅助检查。 

IAPA的常见影像学包括结节影、沿气道分布的结节及斑片影、“树芽征”等，“晕征”、空洞等多见于伴中心粒细胞减少的患者。 

多数（约55%）IAPA患者有曲霉性气管支气管炎(ATB)，其在气管镜下的典型表现为假膜、假膜、溃疡、结节样的病损，当重症流感患者在气管镜下出现上述典型表现时应高度怀疑曲霉感染的可能。根据ATB的病理变化，可将ATB分为假膜型、溃疡性和梗阻性。假膜性ATB的特点是严重的炎症、广泛的坏死，以及由坏死碎片和真菌菌丝组成的假膜的形成。在溃疡型中，气管、支气管粘膜有灶性浸润，导致溃疡。侵袭可累及软骨和粘膜表面。在梗阻性ATB中，粘膜浸润和炎症程度较低。主要的病理是形成厚厚的富含真菌菌丝的粘液阻塞气道。支气管内膜活检可以作为诊断性检查，但由于担心大出血，通常不使用。BAL在诊断中可发挥重要作用。BAL半乳甘露聚糖指数>1对诊断IAPA有很高的特异性。 

IAPA的病死率极高，延迟治疗十分危险，早期诊治非常重要，并建议可以对使用机械通气的流感患者采取预防性的治疗。

IAPA的一线治疗包括伏立康唑和艾沙康唑，两性霉素B脂质体和棘球白素联合对于怀疑对康唑类药物耐药时也可使用。对于孕妇，禁用康唑类药物，可首选多烯类药物。 

要点

➤约23%的因流感进入ICU的患者可能并发IAPA，这类患者都需要进行早期诊断和治疗。

➤对于流感肺炎患者，不应该常规使用皮质类固醇，因为皮质类固醇是IAPA的独立危险因素。

➤血清半乳甘露聚糖指数＞0.5对诊断IAPA有较高的特异性

➤约55%的IAPA患者有ATB表现，早期支气管镜检查结合活检或刷检可以在血管侵袭之前帮助诊断。

医脉通编译整理自：Saha BK, Chong W. A 61-Year-Old Man With Influenza Pneumonia and New Onset Hemoptysis. Chest. 2021 Aug;160(2):e181-e184.