小剂量糖皮质激素和茶碱能够预防COPD患者急性加重吗？

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COPD的全球负担正在逐年升高，尤其在低收入国家和中等收入国家（LMICs）中，COPD的负担较重。

目前的GOLD指南中均建议使用SABA、LABA、LAMA等治疗COPD，吸入性糖皮质激素（ICS）来应对疾病急性加重加重。

此外，茶碱也有一定的作用，但由于其联合支气管扩张剂使用时存在潜在的毒性，除非吸入性长效支气管扩张剂负担不起，否则并不建议将其作为SABA的强化治疗。但实际上，在许多的LMICs中，除短效支气管扩张剂外，茶碱是COPD患者的主要治疗药物。另一方面，虽然ICS已经证明了其良好的疗效，但在LMICs中，患者同样负担不起，甚至当地医院并无ICS剂型，只能退而求其次选择OCS。

既往的体内体外实验证明，低剂量的糖皮质激素和茶碱具有协同抗炎作用，茶碱的使用可增强机体对糖皮质激素的敏感性，达到治疗的目的。

那么实际中呢？茶碱联合OCS的使用能否降低COPD急性加重风险？我国的大规模研究将给出解答。 

研究方法

本试验（TASCS）是一项为期48周的、随机、双盲双模拟、安慰剂对照研究，研究从中国的37家中心中纳入了有症状的中度到极重度COPD患者，经过2~4周的过渡期后开始接受治疗。

研究将患者随机1:1:1分至3组，双联组使用茶碱 100mgbd+泼尼松5mg qd；单药组使用茶碱100mg bd+安慰剂qd；安慰剂组则使用安慰剂 bd+安慰剂 qd。持续治疗48周后。主要结果为受试者48周内的急性加重次数、年急性加重率、加重程度（按吸入性支气管扩张剂、抗生素或口服糖皮质激素、住院分轻度、中度、重度）。次要结果包括首次加重导致住院/死亡时间、SGRQ、CAT问卷、治疗前后的FEV1、FVC及FEV1/FVC。

研究结果

研究最终纳入了1242名COPD患者，平均年龄为64.4岁，男性占75.7%。各组之间各指标均具有可比性。

研究发现，经过48周的治疗后，3组的年急性加重率相似，若将双联组与单药组+安慰剂组进行比较，年急性加重率同样没有统计学差异（p=0.6084）。（见表1）

表1 48周时3组受试者的年急性加重率

三组受试者的首次COPD急性加重时间之间也无明显差异。（图1） 

图1 3组患者的首次急性加重时间比较

其他次要结果（住院、FEV1、SGRQ、CAT等）虽然相较于基线期都有一定改善，但三组之间的差异同样无统计学意义。

研究讨论

在此项大型随机对照研究中发现，联合使用小剂量茶碱+泼尼松与单独使用小剂量茶碱或安慰剂相比，年急性加重率并没有区别，其他次要结果（包括生活质量和肺功能），也没有显著改善。因此，小剂量茶碱和泼尼松的联合在治疗及预防COPD急性加重方面并没有显著益处。

虽然在细胞层面上，小剂量的茶碱可以改善COPD患者对糖皮质激素的敏感性，但本研究以及日前的一项ICS联合茶碱的相关研究的结果并没有得出令人满意的结果，猜测可能是由于提升水平并不能充分恢复组蛋白去乙酰化酶2(HDAC-2)的水平或活性，不足以产生足够的临床益处。

今后，是否需要适当增加茶碱剂量以达到能够恢复HDAC-2活性的剂量，或者寻找其他成本较低的COPD治疗方法，以应对LMICs中日益增高的疾病负担，还需要更多的研究。

医脉通编译自：Jenkins CR, Wen FQ, Martin A, et al. The effect of low-dose corticosteroids and theophylline on the risk of acute exacerbations of COPD: the TASCS randomised controlled trial. Eur Respir J. 2021 Jun 10;57(6):2003338.