探索GLP-1RA在2型糖尿病合并慢性下呼吸道疾病中的作用

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胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）目前主要应用于2型糖尿病（T2D）患者的降糖药物，其作用机制是通过刺激胰腺中的胰高血糖素受体1，来刺激胰岛素的分泌。但此受体在胃、心脏、肺、肾等多个器官中均存在，猜测其在这些器官中表达可产生潜在的获益。近几年，几项临床试验已证明其可用于预防心血管疾病。

那么，在其他器官中是否也有类似获益呢？

既往的动物学研究及初步的人体研究发现，GLP-1RA对改善肺功能有潜在的益处，其有减轻人气道高反应性的作用，在哮喘患者中使用后患者的急性发作风险程度降低，但研究样本较小，且并非对照研究，不足以证明其的临床实用价值。 

本次研究则通过大规模的回顾性研究，进一步验证GLP-1RA在T2D和慢性下呼吸道疾病（CLRD）中的作用。 

研究方法

研究纳入了2005年至2017年IBM MarketScanCommercial Claims Database中的T2D及CLRD人群，收集了其GLP-1RA和DPP-4i的使用使用情况，排除了有囊性纤维化、肺癌、肺栓塞、肺动脉高压等使肺功能严重恶化的疾病史的患者。

主要研究终点为T2D患者因出现CLRD而住院，或因下呼吸道感染、呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭而住院的情况；

次要结果为因CLRD而就诊的情况，或因病而使用口服皮质类固醇的患者情况。 

研究结果

研究共纳入了4150名GLP-RA治疗者及12540名DPP-4i治疗者，两组受试者接受CLRD的治疗药物情况（包括维持用的ICS及缓解用SABA等）相似。 

研究发现，GLP-1RA组有23名患者因CLRD入院（发病率为10.7/千人年）；DPP-4i组有151名患者因CLRD入院（发病率为20.3/千人年），aHR=0.52（95%CI 0.32~0.85）。患者生存率也存在一定差异。（图1、2）

图1 两组患者的生存曲线

将CLRD进行分层分析发现，COPD和哮喘的分析结果与主要分析结果类似，但哮喘组的95%CI增宽，不具有显著性（图2）。 

图2 两组患者的主要分析及分层分析

次要研究结果发现，两组分别有122（58.2/千人年）、528（71.5/千人年）出现CLRD急性加重的情况，aHR=0.70（95%CI 0.57~0.87） 。

研究结论

既往有关使用GLP-1RA治疗CLRD患者的研究很少，大多为动物性研究，仅有少量的小样本、非对照人体研究探索了GLP-1RA在呼吸道疾病中的应用，这些研究并不能提供可靠的临床实用价值。

本次试验则通过大规模的人群研究，将同为T2D二线治疗选择的、且药物的使用不会影响肺功能的DPP-4i作为临床对照，通过大规模的回顾性研究来进行了进一步的证明。 

基于此研究发现，使用GLP-1RA的T2D合并CLRD患者因CLRD住院及CLRD急性加重的风险均比DPP-4i治疗者低，证明GLP-1RA在减轻CLRD加重方面也有一定的益处。

今后，需进行前瞻性的随机对照实验来进一步证实GLP-1RA在呼吸道疾病中的应用，并且由于目前的大多数GLP-1RA均有内分泌科医生来开具的处方，并没有CLRD不伴T2D相关患者的使用情况，今后还可进一步探究其在气道内的作用机制，在不伴代谢功能障碍的CLRD患者中是否也有此类作用。

参考文献：Albogami Y, Cusi K, Daniels MJ, et al. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Chronic Lower Respiratory Disease Exacerbations Among Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2021 Apr 19:dc201794.