注意：这些原发性免疫缺陷可能会出现肺部肉芽肿！

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肉芽肿是指上皮样组织细胞(巨噬细胞)的局灶性、有组织的炎性浸润，可能包含多核巨细胞、淋巴细胞和浆细胞及坏死区域。肉芽肿的形成是为了包裹以其他方式无法消除的物质或病原体，但仍有部分肉芽肿的成因尚不清楚。

肺部肉芽肿性炎症可以是不同疾病的表现，可能由内源性炎症或外部诱因引起。多种不同的基因突变可以使患者易感染肉芽肿病原体，或引起自自身炎症性疾病，两者都会导致肺肉芽肿的表型。根据详细的病史、体格检查和诊断方法，可以正确诊断遗传性肺肉芽肿的潜在原因，并开始适当的治疗。

遗传性肺肉芽肿多发生于免疫缺陷和自身炎症状态。本文从遗传、临床表现、诊断方法、组织学和治疗等方面对与原发性免疫缺陷相关的肺肉芽肿进行了综述。

常见变异型免疫缺陷（CVID）

CVID常伴有低丙种球蛋白血症和T淋巴细胞/B淋巴细胞功能障碍，是最常见的原发性免疫缺陷。

遗传：核因子κB(NF-κB1)和跨膜激活物钙调节物(CAML)亲环蛋白配体相互作用物(TACI)的突变最常见。

临床特征：患者常患有复发性支气管肺部感染，且有约1/3的患者会并发或发展为肉芽肿性淋巴细胞间质性肺病(GLILD)，并出现呼吸困难，在肺功能测试（PFTs）中也可观察到肺对一氧化碳(DLCO)的扩散能力降低和限制性模式。

诊断（实验室特征）：低于平均年龄两个标准差的低丙种球蛋白血症，血清IgG明显降低（IgA和IgM降低），2岁以上出现症状性免疫缺陷，缺乏异血凝素和/或对疫苗接种反应差，以及排除其他明确原因的低丙种球蛋白血症。

影像学特征：GLILD；大、小结节；圆形浸润（环礁征）；磨玻璃影（GGO）主要位于肺下叶；淋巴结改变。

组织学：淋巴细胞间质性肺炎、滤泡性细支气管炎和非干酪样肉芽肿、淋巴浸润，主要位于肺下叶。

治疗：目前，免疫球蛋白替代疗法可降低对支气管肺感染的易感性。如发展至GLILD，单用皮质类固醇的长期疗效并不理想，可用硫唑嘌呤联合利妥昔单抗改善患者的影像病理学和PFTs，并注意需长期治疗以建立稳定的缓解。

联合免疫缺陷（CID）

CID是T细胞免疫功能降低但未缺失的一组异质性疾病。

遗传：在Caspase10, PI3KCD, ITK, Dock8等基因中发现了相关突变。

分类：CID可分为重组酶激活基因1或基因2 (RAG 1或RAG 2)中的空突变、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)缺乏症和脂多糖反应性米色锚蛋白(LRBA)缺乏症。后两者均被归类为CVID，但可能表现为CID的某些方面。

表1. CID的遗传分类、临床特征、诊断（实验室特征）、影像学和治疗（点击可查看大图）

慢性肉芽肿疾病（CGD）

CGD是由吞噬细胞和淋巴细胞产生超氧化物的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的缺陷引起的致死性遗传性白细胞功能缺陷，发病多在2岁以内。

遗传：目前已知有五种不同的受影响基因，而最常见的发现是gp91phox(CYBB，交联)。常染色体隐性形式涉及p22phox(CYBA)、p47phox(NCF1)、p67phox(NCF2)和p40phox(NCF4)突变

临床特征：可累及多个器官，肺部表现最为常见，症状包括呼吸困难、咳嗽和运动耐量降低。80%的患者并发感染，主要以肺炎的形式出现，也可见脓肿、支气管扩张和肺部肉芽肿形成。

诊断（实验室特征）：“呼吸爆发”减少。

影像学：浸润、脓肿、肺囊肿、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、慢性纤维化。CT扫描对CGD肺部病变的可视化很重要，但肺活检对于正确识别疾病恶化的感染诱因至关重要。

组织学：与炎性浸润相关的变化、脓肿和纤维化、非干酪样肉芽肿

治疗：CGD病可由造血干细胞移植(HSCT)治愈，一旦确诊应立即进行适当的评估，手术实施之前，控制和预防感染至关重要。

孟德尔遗传易感分支杆菌病（MSMD）

干扰素-γ(IFNγ)/白细胞介素-12 (IL-12)通路的缺陷导致MSMD。

遗传：IFNGR1、IFNGR2、STAT1、JAK1、IRF8、SPPL2A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、ISG15、TYK2、RORC、CYBB和NEMO的突变

临床特征：患者表现为局部或全身的感染（急性或慢性病程），常见分枝杆菌感染、细胞内病原体感染、慢性皮肤粘膜念珠菌病(针对特定的遗传缺陷)。 

诊断（实验室特征）：白细胞刺激后受损的细胞因子分泌和参与IFNγ途径的受体/蛋白质的细胞表面/细胞内表达减少

影像学：上叶、中叶或舌叶的局灶性浸润；肺部肉芽肿（如分枝杆菌感染、空洞性淋巴结病）

组织学：结核分枝杆菌肉芽肿(坏死性和非坏死性，肉芽肿位于随机或支气管中心位置)。

治疗：使用抗分枝杆菌抗生素的长期治疗以控制感染，联合干扰素γ治疗可帮助控制感染。必要时可手术切除肺部病变，严重情况下行HSCT。

STAT3功能缺失型突变

遗传：信号转导和转录激活因子3(STAT3)功能突变的丧失导致STAT3常染色体显性遗传(AD)高IgE综合征(HIEs)。STAT3 HIE是一种罕见的免疫缺陷，中性粒细胞趋化性受损、炎性细胞因子的产生减少以及细支气管和肺泡上皮细胞的修复机制缺陷是HIE的致病因素。

临床特征：患者表现为典型的粗糙面部特征、湿疹性皮炎、乳牙保留、脊柱侧弯和关节过度伸展，以及免疫缺陷和反复支气管肺部部感染。

诊断（实验室特征）：↑IgE(>2.000单位·mL−1)、↓Th17细胞、↓记忆B细胞、↓炎性细胞因子(IL-17/IL-22）

影像学：影像学研究，尤其是胸部CT扫描，对于确定肺部受累的程度至关重要，可出现脓肿、囊肿、慢性气胸、肉芽肿等表现。

组织学：与炎性浸润、脓肿和纤维化相关的变化，非干酪性肉芽肿

治疗：使用甲氧苄啶磺胺甲恶唑进行抗菌预防，使用抗生素对感染进行早期积极治疗。若患者免疫球蛋白水平较低或对疫苗接种的血清学反应缺失，则可使用免疫球蛋白替代疗法以减少肺部并发症。必要时手术切除较大的肺气囊。

STAT3功能获得型突变

遗传：STAT3功能突变的获得

临床特征：自身免疫性肠病、糖尿病、自身免疫性红细胞减少、淋巴结病变、脾肿大、身材矮小和间质性肺部疾病(ILD)，ILD似乎是该类患者更常见的特征。

诊断（实验室特征）：细胞减少、高血糖症、T细胞信号受损

影像学：淋巴细胞性间质性肺炎、肉芽肿、肺纤维化、隐源性组织性肺炎

组织学：淋巴细胞性间质性肺炎、非坏死性肉芽肿、纤维化

治疗：使用抗IL-6药物和Janus激酶(JAK)抑制剂进行免疫抑制。

其他免疫缺陷

XIAP和GATA2缺陷、Kabuki综合征、IgA/IgG2缺陷，可发展为GLILD；Caspase8缺乏、RhoH缺乏、TAP1/TAP2缺乏和Good‘s综合征的患者可发展为肺肉芽肿。此外，在吞噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH)的一些病例中也有肉芽肿性肺病的报道。须根据患者的具体缺陷和临床情况进行个性化治疗。

参考文献：

Sebastian F.N. Bode et al. Eur Respir Rev 2021; 30: 200152