2021-04-25 09:52:23来源：医脉通阅读：23次
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作者：蓝鲸晓虎
患者为48岁女性，因进行性劳力性呼吸困难和左侧胸痛1周入院。她从不吸烟。患者在就诊前3周无诱因双侧肺栓塞开始接受阿哌沙班治疗，此前未服用任何药物。胸部CT血管造影发现双侧亚厘米肺结节。患者出院后在家中经鼻导管吸氧3-4L/min。患者近2月来自觉疲惫加重，1月前发现不明原因体重减轻4kg。否认抽烟、喝酒等嗜好。
既往史：6年前患Burkitt淋巴瘤，接受放化疗后痊愈。
生命体征：体温:37.1 ℃，血压:133/84 mmHg，心率:90 bpm，氧饱和度:92%（鼻导管吸氧2L/min）。
体格检查：心音未闻及异常；左肺野呼吸音完全消失。颈静脉不怒张，双下肢无水肿。
胸部X线示左侧胸腔大量积液，纵隔向右移位。立即将患者转至急诊科。
实验室检查（参考范围）：白细胞10.6×109/L（3.4-9.6×109/L）；血红蛋白127 g/L（116-150 g/L）；国际标准化比值1.4（0.9-1.1）；血肌酐0.9mg/dL（0.59-1.04 mg/dL）；氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)122 pg/mL（<144 pg/mL）。
1. 以下哪项是该患者最重要的诊断试验？
A.复查血红蛋白
B.血培养
C.胸腔穿刺术及胸水培养和细胞学检查
D.支气管镜检查伴肺泡灌洗和支气管超声
E.经胸超声心动图
单侧大量胸腔积液的鉴别诊断包括血胸、近期胸腔积液、恶性积液、脓胸—肺炎旁胸腔积液和心力衰竭。考虑到患者起病急骤、近期肺栓塞和抗凝状态，必须考虑血胸。然而，患者没有血容量不足的征象，无需复测Hb。感染可能引起单侧胸腔积液，但患者无发热、血流动力学稳定，仅有轻度白细胞增多,不考虑脓毒血症。
胸腔穿刺术有助于明确积液性质，进一步缩小鉴别诊断的范围。在影像上无可及病变的证据，支气管镜检查几乎没有诊断价值。
可进行经胸超声心动图检查评估心力衰竭或瓣膜功能障碍，心衰可导致肺水肿和双侧胸腔积液，很少出现单侧胸腔积液。患者无心衰体征（下肢水肿、颈静脉怒张、奔马律等），NT-proBNP不升高。
患者入院后暂停了抗凝治疗。胸腔穿刺当场引流出2.5 L浆液性液体，置胸管持续引流。胸液实验室检查：pH 7.33、总有核细胞572（淋巴细胞56%）伴非典型细胞、乳酸脱氢酶(LDH)399 U/L、总蛋白45 g/L、甘油三酯51 mg/dL。革兰染色为阴性。
获得了胸腔积液培养和细胞学检查结果，结果待定。血清总蛋白为74 g/L（参考63-79 g/L）。血清LDH未测。复查胸部CT：左侧胸腔积液改善，双侧多个亚厘米肺结节。
2. 下列哪一项是引起胸腔积液的最可能原因？
A.恶性肿瘤
B.脓胸
C.乳糜胸
D.心力衰竭
E.肾病综合征
根据Light标准，如果符合以下≥1项标准，则将胸腔积液归类为渗出性：
① 胸水蛋白/血清蛋白> 0.5，
② 胸水LDH/血清LDH> 0.6，
③ 胸水LDH > 2/3血清LDH正常上限（222 U/L）。
考虑到患者的胸水LDH升高，属于渗出性。在存在血性渗出液、近期肺栓塞伴无意体重减轻和影像学提示多发性肺结节的情况下，胸腔积液最可能的病因是恶性肿瘤。
脓胸是渗出性胸腔积液的另一个原因。革兰染色阴性、pH> 7.2和胸腔穿刺术无明显脓液不倾向于该诊断。乳糜胸引起的渗出性胸腔积液由胸导管损伤引起，常见于手术创伤。然而，该患者胸水中甘油三酯正常，可排除该诊断。
心力衰竭和肾病综合征的胸腔积液性质为漏出液而非渗出液。 初次胸腔穿刺术后，患者胸腔引流量极少。胸水细胞学检查诊断为腺癌，免疫组化(IHC)结果符合原发性肺来源。遂将患者转至肿瘤内科以确定下一步治疗。
3. 以下哪项检查对患者的治疗最有指导意义？
A.最大肺病变的经支气管活检
B.胸水的分子检测和免疫组化染色
C.正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)
D.脑磁共振成像(MRI)扫描
E.外周血流式细胞术
由于已从胸水获得细胞学证实的肺腺癌诊断，因此无需从原发性肺部病变获得诊断。胸水细胞学检查对检测恶性肿瘤的总体灵敏度仅为60%；重复检测可将灵敏度升高至75%。对于根据胸水细胞学诊断的NSCLC，临床分期直接上升为IV期，无法治愈。
根据表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)等致癌突变开发的一系列靶向致癌基因的获批小分子抑制剂(SMI)极大地改变了肺恶性肿瘤的治疗前景。此外，对于无靶向突变的患者，程序性死亡配体1(PD-L1)的表达水平将直接影响初始治疗的选择。
PET-CT和脑部MRI对确定疾病负荷和治疗反应非常重要。但在已知患有转移性疾病的患者中，分子检测和IHC对确定适当的初始治疗的意义最大。
流式细胞术可用于白血病和某些淋巴瘤的诊断。尽管患者有Burkitt淋巴瘤病史，但已接受确切治疗，远期复发可能性极小。
在95%的胸水肿瘤细胞中检测到PD-L1表达，但胸水量不足以检测基因突变。用新一代测序评价循环肿瘤DNA未发现任何基因组改变。PET-CT和脑部MRI显示无胸外转移证据。
4. 以下哪项是该患者的最佳治疗选择？
A.阿来替尼（ALK抑制剂）
B.奥希替尼（EGFR抑制剂）
C.帕博利珠单抗
D.卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗
E.卡铂+紫杉醇+帕博利珠单抗
在过去几年中，探索可靶向的基因突变极大地改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗方式。阿来替尼是靶向ALK的SMI，用于治疗携带ALK突变的肿瘤。奥希替尼靶向EGFR，用于治疗EGFR突变的肿瘤。对于没有明确基因突变的患者，上述治疗并不可行。
帕博利珠单抗是PD-L1表达 > 50%且无高肿瘤负荷或疾病快速进展证据的NSCLC的一线治疗。本例患者在2-3周内出现大量胸腔积液，疾病快速进展的可能性很高，因此帕博利珠单抗单药治疗不合适。
卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗用于PD-L1表达<50%或PD-L1表达>50%且有高肿瘤负荷或快速疾病进展证据的肿瘤病例。
在PD-L1表达 < 50%的晚期肺鳞状细胞癌患者中，卡铂+紫杉醇+帕博利珠单抗是首选方案。
患者肿瘤PD-L1表达为95%，但患者在2-3周内出现大量胸腔积液，表明疾病快速进展的可能性大。此外，在不吸烟的患者中，与化疗联合免疫治疗相比，单用免疫治疗效果较差。因此，决定使用卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗进行姑息治疗。
治疗2个周期后，观察到患者出现持续性窦性心动过速，心率为110-120 bpm。实验室检查：促甲状腺激素(TSH)0.1 mIU/L（参考值0.3-4.2 mIU/L）、游离甲状腺素(FT4)1.7 ng/dL（参考值0.9-1.7 ng/dL）、促甲状腺素受体抗体(TRAb)检测不到。
5.患者甲状腺功能异常最可能的原因是什么？
A. Graves病
B.毒性甲状腺腺瘤
C.放射性甲状腺炎
D.副肿瘤性甲状腺功能亢进
E.免疫治疗诱发的甲状腺炎
Graves病是普通人群中甲状腺功能亢进首要病因,然而患者TRAb水平低，基本排除Graves病。毒性甲状腺腺瘤也是甲亢的常见原因，尽管可通过甲状腺超声评价是否存在甲状腺结节，但考虑到该患者的临床背景，这项检查意义不大。
患者近期未接受放疗，因此可排除放射性甲状腺炎。
副肿瘤性甲状腺功能亢进少见，主要与生殖细胞肿瘤相关，与肺腺癌无关。此外，肺恶性肿瘤中的副肿瘤综合征更常见于鳞状NSCLC和小细胞肺癌。
在与帕博利珠单抗相关的各种记录的免疫相关不良事件(irAE)中，甲状腺异常最常见。本例患者TSH降低在启动免疫治疗后发生。
请内分泌科会诊，考虑为免疫治疗诱导的甲状腺功能亢进。患者开始接受普萘洛尔20 mg,tid治疗，心率恢复正常。
在3个周期的帕博利珠单抗联合化疗后进行胸部CT扫描，结果显示疾病总体稳定，左侧胸腔积液显著改善。患者继续接受原方案治疗，计划6个疗程后复查胸部CT。
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