重磅消息，FDA批准达格列净适用于慢性肾脏病！一文全方位、多角度解读达格列净

作者 Don Chen

2021年4月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达格列净适用于慢性肾脏病（CKD）。达格列净作为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i），已有大量研究表明，在降糖的同时还可以保护肾功能，现在CKD被FDA批准新增适应症，实在是令人激动的突破。

本文将简介DAPA-CKD试验、达格列净保护心肾的机制、以及FDA对达格列净的评价等方面多角度介绍达格列净。

一、DAPA-CKD证实护肾有效性

2020年10月，在《新英格兰医学杂志》发表的DAPA-CKD试验结果证实达格列净可有效保护CKD患者的肾功能。该研究纳入4304例CKD2-4期患者，其eGFR在25-75ml/min/1.73㎡之间，尿蛋白与肌酐比值在200-5000mg/g之间。患者按1:1的比例随机分为服用达格列净（10mg/d）组或对照组（安慰剂）。试验主要终点是患者的估算肾小球滤过率（eGFR）下降≥50%、ESRD、因肾或心血管原因死亡。

平均随访2.4年，达格列净组有9.2%（197/2152）的患者发生了主要终点事件，而对照组则是14.5%（312/2152），风险比（HR）为0.61，95% CI为0.51-0.72（ P＜0.001）。

与对照组相比，达格列净组eGFR下降≥50%、ESRD、肾脏原因死亡的复合终点HR为0.56（95% CI，0.45-0.68，P＜0.001）；心血管死亡或因心力衰竭住院的复合终点HR为0.71（95% CI，0.55-0.92，P=0.009）。

次要终点为全因死亡率，达格列净组有101例（4.7%）患者死亡，而对照组则为146例（6.8%）。达格列净组与对照组相比，其全因死亡率下降了31%，HR为0.69（95% CI，0.53-0.88，P=0.003）。有趣的是，达格列净除了可以降低心血管事件风险外，还可以显著降低（46%）非心血管事件的风险，包括但不限于降低感染和恶性肿瘤的风险。

此外，DAPA-CKD的研究者在《欧洲心脏杂志》中公布了试验有关2型糖尿病的亚组分析。DAPA-CKD受试者中有三分之二的CKD伴糖尿病患者。因此，研究人员按照患者是否合并2型糖尿病进行了亚组分析，结果显示，在伴2型糖尿病的患者中达格列净组与对照组的全因死亡HR为0.74（95% CI，0.56-0.98），未伴2型糖尿病的患者中两组的全因死亡HR为0.52（95% CI，0.29-0.93），伴糖尿病CKD患者与未伴糖尿病CKD患者的交互P值为0.25。即对于CKD患者而言，不论是否合并2型糖尿病，达格列净的安全性和有效性是无显著差异，可以有效减缓CKD患者肾功能恶化以及降低全因死亡率。

二、SGLT-2i的护肾机制

目前，SGLT-2i在我国被批准为降糖药，但FDA批准其新适应症为缓解CKD患者的肾功能下降。那么SGLT-2i保护CKD病人的机制是什么呢？

1.SGLT-2i与肾毛细血管血压

人类肾脏中大约有100万个肾小球，而每一个肾小球都具有滤过隙膜。肾小球滤过膜则是由内皮细胞，基底膜和肾小球囊的脏层上皮细胞（足细胞）组成。健康的滤过隙膜可以滤过大量液体和小体积溶质，从而清除有毒废物；而白蛋白与大多数其他血浆蛋白成分被保留在血液中。

先天性基因缺失、后天性的糖尿病、局灶性和节段性肾小球硬化、膜性疾病的、高血压肾病、和免疫相关的疾病都可能损坏滤过隙膜以及足细胞。这将导致其屏障功能下降，长期的损害可使患者的肾小球滤过率的改变以及出现尿蛋白；从微观的角度而言，滤过隙膜会出现不可逆损伤或瘢痕。

那么如何减少或延缓滤过隙膜的损害，并提高肾小球滤过率（GFR），减少尿蛋白呢？降低肾小球毛细血管内压力是比较好的方法。因为足细胞的缺失导致其无法提供足够的支撑力，在肾毛细血管血压不变的情况下，肾小球足细胞裂孔隔膜则会扩大，足细胞膜的屏障效力降低，从而导致尿蛋白进入尿液之中（图1）。如果能降低毛细血管血压，减少高滤，就可以减少尿蛋白，一定程度地减缓GFR下降。

图1：健康状态滤过隙膜和疾病状态下的对比

现有证据表明，SGLT-2i可减少肾毛细血管血压，减少其收缩和防止高滤过，这将对CKD患者的肾脏结局产生积极影响，现有证据表明这将抑制患者进展为终末期肾病（ESKD），并减少发生肌酐翻倍的情况或因肾脏疾病而死的风险。同时，SGLT-2i可减少近端小管内葡萄糖和钠的重吸收，从而重建钠离子向致密斑的输送，并因此调节肾脏动脉血压，从而终止高滤过，保护肾功能。

2.SGLT-2i与缺氧诱导因子

也有文献指出，SGLT-2i不仅可以降低血糖或血压，也可以作用于缺氧诱导因子（HIF），特别是HIF-1α和HIF-2α。研究发现，SGLT-2i可以促进红细胞增多，缓解肾脏缺氧，减少肾脏炎症与纤维化以及抑制细胞功能障碍。因此，SGLT-2i可以通过多重机制保护CKD患者的肾脏功能。

3.SGLT-2i与心力衰竭

据研究，心血管事件是导致ESKD患者最死亡的主要风险。因此，减少心血管事件对CKD患者而言是有利的。

有研究表明，SGLT-2i减少心衰的机制可能为引起渗透性利尿。SGLT-2i利尿机制和其他利尿剂明显不同，其他利尿剂主要清除循环系统的液体，但SGLT-2i主要清除组织液。这意味SGLT-2i可以在不减少动脉充盈和灌注的情况下控制充血，比其他利尿剂更有效的减少心衰的风险。

总之，SGLT-2i可以降低肾毛细血管血压，从而保护滤过隙膜；抑制HIF，缓解肾脏缺氧的情况；具有独特的利尿机制，降低心衰风险。

三、FDA对达格列净的评价

2021年04月30日，FDA批准达格列净片用于保护CKD患者肾功能，避免肾功能衰竭、心血管疾病所致死亡和心力衰竭住院的风险。

FDA药物评估和研究中心的心脏病和肾脏病部副主任 Aliza Thompson博士对达格列净评价如下：“CKD是一个非常重要的公共健康问题，对于减缓疾病进展和改善预后有很大的需求。达格列净被批准治疗CKD，是对于CKD患者而言非常重要的一步。”

FDA也提醒，如果患者有严重药物过敏或正在接受透析治疗，则不宜使用达格列净。另外，使用达格列净的糖尿病患者曾出现过阴囊福尼尔氏坏疽。对于正在使用胰岛素或促胰岛素分泌剂的糖尿病患者而言，需综合考虑使用药品剂量，以避免低血糖的风险。同时，医师、药师以及护理人员需对达格列净的不良事件持续监控，避免患者出现脱水、尿路感染、代谢性酸中毒或酮中毒等情况出现。在使用达格列净前，医师需对病人的情况，特别是肾功能进行综合评估。

四、总结

虽然达格列净保护肾脏的功效已经在医学界得到一定的共识，并在FDA的审批下新增了适应症，但是达格列净在我国并未被批准用于缓解CKD进展或保护CKD患者的肾功能。达格列净在我国依然是治疗2型糖尿病的药品，所以对于未合并糖尿病的CKD患者而言，恐怕还需要耐心等待。

参考文献：

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