别嘌醇治疗痛风，需警惕其严重不良反应 | 临床必备

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降尿酸治疗（ULT）是痛风治疗的基础。目前国内常用的降尿酸药物有两类：抑制尿酸合成（别嘌醇和非布司他）和促进尿酸排泄（苯溴马隆）。其中，别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，可从减少嘌呤合成和代谢两个方面减少尿酸生成，并且疗效确切，耐受性、经济性和安全性良好。

别嘌醇是国内外权威指南一致推荐的痛风一线用药，整体安全性较好，但需警惕其引起的严重皮肤不良反应（SCAR）。临床中，SCAR较罕见，但危害极大，致死率高达27％。

别嘌醇相关SCAR概述

一些文献中，SCAR也称为别嘌醇超敏反应综合征（AHS）。别嘌醇引起的SCAR或AHS主要包括药物超敏反应综合征（DRESS）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）及中毒性表皮坏死松懈症（TEN）等。目前AHS和SCAR这两种名称可以互换，不过仍存在一些差别（图1）。

图1 AHS与SCAR的差异

DRESS是一种由药物引起的特异质反应，临床以急性广泛性皮损，伴有发热、淋巴结肿大、多器官受累（特别是肝脏）以及嗜酸性粒细胞增多、单核细胞增多等血液异常为特点。SJS和TEN的病情严重程度不同。皮肤松解面积<10%诊断为SJS；皮肤松解面积>30%则诊断为TEN；10%-30%是SJS-TEN的重叠状态。这些疾病具有相似的临床特征，但也存在一定差异（表1）。

别嘌醇相关SCAR的预防

SCAR的预防大体可分为3个方面：药物用量、遗传因素、用药时间和药物间相互作用。

药物用量

SCAR或AHS是一种罕见但高度致命的别嘌醇不良反应，初始剂量是其重要的危险因素3。因此，别嘌醇应以小剂量起始，逐渐加量。依据《痛风诊疗规范（2020）》，成人初始剂量50~100mg/d，每4周左右监测血尿酸水平1次，未达标患者每次可递增50~100mg，最大剂量600mg/d，分3次服用。

伴肾功能不全的痛风患者，需谨慎使用别嘌醇。有文献表示，对于肾功能正常或轻度受损的患者（≤CKD3期），别嘌醇剂量应为100mg/d；对于CKD4期或更严重的患者，建议剂量为50mg/d。并且，使用这种较低起始剂量的别嘌醇依然可降低痛风发作风险。

遗传因素

SCAR或AHS的另一个重要危险因素是HLA‐B*5801基因，该基因可将AHS发病风险增加80-580倍。在中国、韩国和泰国人群中，HLA‐B*5801基因阳性率近7.4%，在白种人群中约为0.7%。因此，2021年APLAR痛风治疗指南建议，HLA‐B*5801阳性率≥5%的地区或人群，使用别嘌醇前检测HLA‐B*5801。

对此，《痛风诊疗规范（2020）》同样指出，如条件允许，使用别嘌醇治疗前应进行HLA‐B*5801基因检测。对于无法进行基因检测的痛风患者，建议先从低剂量使用别嘌醇，之后在密切监测下缓慢增加剂量。

用药时间因素

除了上述两方面因素，有文献指出，SCAR还与用药时间长短有关。SCAR通常发生在用药后的几周或几个月。一项关于SCAR的回顾性研究发现，90%的病例发生在服用别嘌醇后的8-9周内。所以，建议在该用药时间段内，密切监测用药患者的病情变化及异常症状。

药物间相互作用

此外，有学者指出，同时使用利尿剂，可能增加血尿酸浓度，增加SCAR的发生风险。因此，对于合并高血压、缺血性心脏病等疾病的痛风患者，临床医生可考虑是否换用其他不升高血尿酸水平的药物进行治疗，如氯沙坦钾或钙离子通道阻滞剂。

别嘌醇相关SCAR的治疗

临床中，一旦患者发生SCAR，应尽早停药。糖皮质激素可用于延缓皮肤不良反应的进展，建议治疗以口服糖皮质激素为主，尽早足量使用；减量时宜慢，并注意预防病情反复；必要时可给予免疫球蛋白、环孢素、抗肿瘤坏死因子抑制剂或乙酰半胱氨酸，以及血浆置换等治疗。但是，尚且缺少大规模的对照研究，上述治疗的安全性和疗效仍存在一定争议。

综上所述，别嘌醇是治疗痛风的重要药物，其可能引起的严重皮肤不良反应（SCAR）罕见，但较为严重，甚至致命。目前，别嘌醇相关SCAR的治疗措施，疗效与安全性尚未经广泛验证，存在较大争议。因此，对于SCAR，临床更应注重预防。例如用药前检测HLA‐B*5801基因、使用较低起始剂量、注意合并症的用药等。

参考文献：

1.朱楠,侯杰,李洁,等. 降尿酸药物别嘌醇、非布司他和苯溴马隆的严重不良反应综述[J]. 中国合理用药探索,2021(6). DOI:10.3969/j.issn.2096-3327.2021.6.002.

2.张琳,林阳,周迎生. 别嘌醇致皮肤严重不良反应的文献综述[J]. 中国药师,2019(10). DOI:10.3969/j.issn.1008-049X.2019.10.037.

3.Afinogenova Y, Danve A, Neogi T. Update on gout management: what is old and what is new[J]. Curr Opin Rheumatol. 2021 Dec 13. doi: 10.1097/BOR.0000000000000861. Epub ahead of print.