狼疮肾炎治疗建议：2021KDIGO 、2019EULAR/ERA权威指南对比 | 系统综述

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狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的常见并发症，对SLE的发病率和死亡率有显著不良影响，特别是当诊断延误或疾病活动控制不佳导致慢性肾脏疾病（CKD）或肾衰竭时。此外，LN和LN相关的CKD也影响患者生育和妊娠结局等。因此，早期诊断、快速有效的治疗对于改善LN患者的短期和长期预后至关重要。

近年，国内外LN领域发布多部指南，为疾病诊疗提供了良好指导。例如欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会（EULAR/ERA）和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）分别于2019年和2021年发布LN诊疗指南，近期国内也发布了《狼疮肾炎诊疗规范》。本文就2019年EULAR/ERA和2021年KDIGO指南对LN的治疗建议，做汇总对比，分析LN治疗趋势。主要包括羟氯喹和糖皮质激素（以下简称激素）的用法、各类型LN的诱导治疗和维持治疗。

羟氯喹的使用

EULAR/ERA指南指出，羟氯喹适用于所有无禁忌证的患者，最大剂量5mg/kg/d；GFR<30ml/min时，剂量可减量50%；鉴于羟氯喹的视网膜毒性，建议在治疗5年后或从一开始就每年检查视网膜。

KDIGO指南同样表示羟氯喹适用于所有无禁忌证的患者，但具体推荐剂量有所差异。指南建议羟氯喹初始剂量为6.5mg/理想体重（Kg）/d或400mg/d；维持治疗期间4-5mg/kg/d；当eGFR<30ml/min/1.73m²时，建议剂量至少减量25%。并强调，使用羟氯喹期间，基线时和每年检查一次视网膜，特别是用药5年后。

基于上述指南建议不难看出，HCQ起始剂量有不同的计算方法，但对大多数成年患者来说，最大剂量通常不会超过400mg/d。此外，KDIGO指南表示，羟氯喹可影响蛋白尿，其药物毒性作用是导致LN持续蛋白尿的罕见原因。

I/II型LN的治疗

EULAR/ERA指南中，对于有明显蛋白尿的患者需重复肾活检以明确LN类型。与EULAR/ERA指南不同的是，当检查显示为“狼疮足细胞病”时，KDIGO明确了如何在没有增生性LN的情况下治疗肾病范围蛋白尿的建议，即考虑使用低剂量激素联用一种免疫抑制剂。

当狼疮足细胞病在激素减量后复发时，KDIGO指南建议使用低剂量激素联用吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）。最近研究还表明，利妥昔单抗在狼疮足细胞病中也显示出良好疗效。

活动性III/IV（±V）型LN的诱导治疗

糖皮质激素

活动性III/IV（±V）型LN患者的诱导治疗中，EULAR/ERA指南建议，静脉冲击甲泼尼龙（总剂量0.5-2.5g，具体视病情而定），之后口服泼尼松（0.3-0.5mg/kg/d），持续4周，3-6个月后逐渐减量到≤7.5mg/d。

KDIGO指南建议，诱导治疗中，1-3天静脉冲击甲泼尼龙，总剂量0.25-0.5g/d，随后几个月内口服泼尼松，初始剂量0.6-1mg/kg/d（最高剂量80mg），逐渐减至＜5-7.5mg/d。如果肾脏和肾外表现在初始治疗中显著改善，可以考虑中剂量口服激素（在25周后剂量从0.6-0.7mg/kg减至<5mg）或口服激素减量（减至<2.5mg）。

总之，激素应尽早减量，并尽量降低剂量。并且最近的研究表明，较低剂量的口服激素（较低的起始剂量和更快的减量时间）和传统剂量一样有效。

免疫抑制剂

两部治疗都推荐诱导治疗使用MMF（2-3g/mg）或低剂量静脉注射CYC（0.5g，每2周1次，使用6次）。KDIGO指南还提出，MMF是有生育要求、亚洲人、西班牙人、非洲血统人群或曾用CYC人群的首选治疗药物。

其他药物治疗

EULAR/ERA指南建议，对于肾衰竭高危患者（GFR降低、出现新月体或严重间质炎症等），可考虑使用高剂量静脉注射CYC（0.5-0.75g/m2/月，6个月）。LN患者也可使用MMF（1-2g/d）联用CNI（例如他克莫司），尤其患者伴肾病范围蛋白尿的情况下。

KDIGO指南列出了更多可选择的药物，例如贝利尤单抗（与标准治疗联用）、利妥昔单抗（反复复发时可用）、AZA（妊娠期患者可用）。并表示，若患者eGFR>45ml/min/1.73m2，可在MMF联用激素的基础上添加voclosporin。

活动性III/IV（±V）型LN的维持治疗

糖皮质激素

维持治疗中，激素减停是临床用药的重点问题。EULAR/ERA指南建议，当需要控制疾病活动时，可使用低剂量泼尼松（2.5-5mg/d）；实现完全缓解3-5年后，可逐渐停用激素。KDIGO指南表示，激素应尽量减至最低，在实现完全肾脏缓解超过12个月后，考虑停用。

一线治疗

基于EULAR/ERA指南，不同初始治疗药物的后续维持治疗存在差异。MMF初始治疗后，维持治疗仍使用MMF（1-2g/d）；CYC初始治疗后，使用MMF（1-2g/d）或AZA（2mg/kg/d）；如果患者计划怀孕，建议首选AZA；建议激素停药后，再逐渐停用MMF或AZA；羟氯喹可长期使用。KDIGO指南同样推荐一线维持治疗使用MMF。

基于欧洲患者的试验结果，EULAR/ERA认为，在CYC诱导治疗后，MMF和AZA的维持治疗是等效的，但是也有一些研究发现AZA劣于MMF。

二线治疗

除了上述治疗外，EULAR/ERA指南建议使用AZA（2mg/kg/d）进行维持治疗，特别是对于有怀孕计划的患者。还指出，可考虑使用贝利尤单抗用于降低肾外SLE疾病活动度和复发风险的附加治疗。

KDIGO指南在推荐AZA（1.5-2mg/kg/d）之外，还建议使用CNI（考虑怀孕时，首选）或咪唑立宾（MMF或AZA存在禁忌时），并建议考虑添加CNI以减少蛋白尿。

单纯V型LN的治疗

对于单纯V型LN，EULAR/ERA指南建议，初始静脉注射甲泼尼龙0.5-2.5g，之后口服泼尼松20mg，3个月后逐渐减量至≤5mg，同时可联用MMF（2-3g/d）。维持治疗中，可考虑以最低有效剂量继续、换用或联用CNI（例如他克莫司）。

KDIGO指南根据蛋白尿水平给出不同建议。患者伴低水平的蛋白尿时，建议根据肾外SLE疾病活动选用药物；伴肾病范围蛋白尿时，建议使用激素联合免疫抑制剂，例如MMF、CYC、CNI或利妥昔单抗。

参考文献：Anders HJ， Loutan J， Bruchfeld A，et al. The management of lupus nephritis as proposed by EULAR/ERA 2019 versus KDIGO 2021[J]. Nephrol Dial Transplant. 2021 Dec 9:gfab351. doi: 10.1093/ndt/gfab351. Epub ahead of print.