银屑病关节炎新型药物研究进展 | 2021年度回顾

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2021年，银屑病关节炎（PsA）的治疗方面取得了可观进展。PsA是一种异质性疾病，随着对其发病机制的深入了解，治疗药物逐渐更具针对性、安全性和疗效。而新型药物治疗PsA相关头对头或安慰剂对照研究的出现，更是有助于临床医生在众多可用药物中选用合适的药物。

古塞奇尤单抗

古塞奇尤单抗是一种靶向白细胞介素（IL）-23的单克隆抗体，在两项关键的3期试验中均显示对PsA有效。该药物已被FDA批准用于治疗PsA和中重度斑块状银屑病，并在NMPA获批用于治疗适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。

COSMOS研究显示，在使用TNF抑制剂治疗失败的PsA患者中，古塞奇尤单抗可发挥疗效。研究纳入TNF抑制剂治疗失败或不耐受的活动性PsA患者285例，每8周随机接受古塞奇尤单抗（皮下注射，100mg）或安慰剂治疗。

第24周时，古塞奇尤单抗组ACR20应答率为44.4%，相比之下，安慰剂组为19.8%（P<0.001）。并且，在第4周即可见古塞奇尤单抗组患者的显著改善：古塞奇尤单抗组ACR20应答率达19%，而安慰剂组只有4.2%。

两项3期临床试验（DISCOVERY-1和DISCOVERY-2）的事后分析表明，古塞奇尤单抗有助于改善PsA患者的附着点炎。附着点炎是指肌腱、韧带或关节囊与骨质连接部位的炎症，超过半数的PsA患者有这一表现。

乌司奴单抗

乌司奴单抗靶向作用于IL-12和IL-23。两项3期研究显示，其对PsA患者的皮肤和关节症状均有疗效，并于2013年在FDA获批PsA适应症。在国内，乌司奴单抗已获NMPA批准用于治疗中重度斑块状银屑病成年患者。

一项前瞻性观察队列研究纳入长病程PsA患者868例，在现实世界中比较乌司奴单抗和TNF抑制剂的疗效，发现无显著差异。

在倾向性评分调整分析中，与TNF抑制剂相比，乌司奴单抗治疗6个月实现临床疾病活动指数（CDAI）缓解的OR=0.73（95%CI:0.46-1.15）；实现最低疾病活动度的OR=0.87（95%CI:0.61-1.25）；均无显著差异。

另一项研究纳入PsA或银屑病患者，对比乌司奴单抗与其他生物制剂（如TNF抑制剂等）或小分子靶向药物（如JAK抑制剂等）治疗中发生严重感染（需住院治疗）的风险。研究纳入超过12.3万名患者发现，与乌司奴单抗相比，其他药物的严重感染率较高，例如阿达木单抗的HR=1.66（95%CI：1.34-2.06）、阿普斯特的HR=1.42（95%CI：1.02-1.96）。

司库奇尤单抗

IL-17A抑制剂司库奇尤单抗与TNF抑制剂阿达木单抗治疗PsA的首个头对头研究中，两者疗效相当，未见显著差异。

研究纳入853名PsA患者，司库奇尤单抗组ACR20应答率为67.4%，阿达木单抗组应答率为61.5%，OR=1.30（95%CI：0.98-1.72,P=0.0719）。

不过，研究观察到司库奇尤单抗在银屑病面积和严重程度指数（PASI）方面，应答更好。司库奇尤单抗组中，PASI90应答率为65.4%，而阿达木单抗组的PASI90应答率仅为43.2%（OR=2.49,95%CI：1.67-3.71）。

乌帕替尼

乌帕替尼是一种口服JAK抑制剂，其在与安慰剂和阿达木单抗对比的III期试验中显示出治疗PsA的前景。

SELECT-PsA1研究在281个中心进行，共纳入对非生物类DMARDs应答不佳或不耐受的PsA患者1704例。患者分别接受乌帕替尼（15mg/d）、乌帕替尼（30mg/d）、阿达木单抗（皮下注射，每隔一周40mg）或安慰剂治疗。

经12周治疗后，15mg/d乌帕替尼组ACR20应答率为70.6%；30mg/d乌帕替尼组为78.5%；阿达木单抗组为65%；安慰剂组为36.2%。两种剂量的乌帕替尼均显示出不低于阿达木单抗的ACR20应答率。

tildrakizumab

Tildrakizumab可抑制细胞因子IL-23，已被FDA批准用于治疗中重度斑块状银屑病，一项IIb期研究显示其可有效治疗PsA。

研究中，第24周时，接受≥1剂tildrakizumab治疗的患者中，71.4%~79.5%的患者实现ACR20应答；相比之下，接受安慰剂治疗的患者有50.6%实现ACR20应答（P<0.01）。同时，在ACR50和ACR70应答率方面，tildrakizumab组也高于安慰剂组。

经过52周的随访，tildrakizumab治疗的耐受性良好。该2期研究结果支持tildrakizumab进一步开展3期临床研究。

risankizumab

Risankizumab是另一种抑制IL-23的单克隆抗体。两项3期临床试验（KEEPSAKE-1和KEEPSAKE-2）评估其在对传统合成DMARDs或生物类DMARDs应答不佳的PsA患者中的疗效。

这两项研究共纳入1400名患者，患者在基线时、第4周和第16周随机接受risankizumab（皮下注射，150mg）或安慰剂。第24周时，risankizumab组ACR20应答率为55.5%，而安慰剂组为31.3%，存在显著差异（95%CI：19-29,P<0.001）。同时，在24周的PASI90应答率方面，risankizumab组也显著高于安慰剂组：53.2%vs.10%（95%CI:37.3-48.8,P<0.001）。

brepocitinib

Brepocitinib是一种酪氨酸激酶（TYK）2/JAK1抑制剂。一项IIb期对照试验显示，其在改善PsA关节和皮肤症状方面均优于安慰剂。

研究纳入的218例活动性PsA患者，每天随机接受brepocitinib（30mg/60mg）或安慰剂。第16周时，30mg brepocitinib组ACR20应答率为66.7%，60mg brepocitinib组为74.6%，安慰剂组为43.3%（P均<0.05）。

16周后，所有患者每天给予30mg或60mg brepocitinib。52周时，30mg组ACR20应答率为67.6%，60mg组为60.9%。同时，30mg组PASI90应答率为53.7%，60mg组为46%。安全性方面，Brepocitinib的安全性与已批准的JAK抑制剂相当。

参考来源：Nancy Walsh. MedPage Today November 15, 2021. https://www.medpagetoday.com/rheumatology/arthritis/95670